胸段硬膜外注射新斯的明用于肝部分切除术后镇痛的效果

路耀军 王蓓 葛圣金 薛张纲

(复旦大学附属中山医院麻醉科，上海 200032)

上腹部手术后疼痛较重，持续时间较长，目前常应用多模式镇痛方案进行术后镇痛[1]。胸段硬膜外麻醉时，应用局麻药复合阿片类药物，术后早期镇痛效果满意，但患者易发生恶心、呕吐、皮肤瘙痒、镇静和呼吸抑制等不良反应[2]。新斯的明是可逆性胆碱酯酶抑制剂，主要用于重症肌无力、功能性肠麻痹、尿潴留等的治疗，在临床麻醉中也可用于拮抗非去极化肌松药的残余肌松效应。研究[3]表明，硬膜外麻醉时，将新斯的明与局麻药联合应用，可以增强局麻药的镇痛效应；如硬膜外单次注射新斯的明用于镇痛，剂量至少为1μg/kg。本研究旨在探讨硬膜外单次注射新斯的明对肝部分切除术后镇痛的有效性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择我院2012年9月—2013年3月收治的限期在硬膜外阻滞复合全麻下行开腹肝部分切除术的患者75例，其中男性41例，女性34例；年龄18～65岁，平均年龄45.6岁；体质量指数19～24 kg/m2；美国麻醉医师协会(American Society Of Anesthesiologists，ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级；无明显精神、神经系统疾病史，无脊柱外伤或手术史，凝血功能无明显异常，无阿片类及其他镇痛药长期服用史，且对本研究所用药物无过敏史。患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法及分组 采用前瞻性、随机、对照、双盲性研究方法，方案经我院伦理委员会批准。麻醉科医师术前访视时向患者介绍视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)、患者自控镇痛泵的操作方法。自控镇痛采用硬膜外给药方式。参与研究的患者和临床工作人员均对分组细节不知情。患者进入手术室后，常规监测心电图、血压、脉搏氧饱和度。采用阻力消失法于T7～8椎间隙置入硬膜外导管，经硬膜外导管给予2%利多卡因3 mL，作为试验剂量，以确定导管位置。

应用密封信封法将患者随机分为3组，每组25例。在全麻诱导前，3组分别通过硬膜外导管给予0.9%氯化钠液稀释的新斯的明100 μg(终体积5 mL，N组)，0.9%氯化钠液稀释的吗啡2 mg(终体积5 mL，M组)、0.9%氯化钠液5 mL(S组)。所有药物均由不参与手术和手术后治疗的研究者准备。

静脉注射芬太尼(2 μg/kg)、瑞芬太尼[0.15 μg/(kg·min)]、丙泊酚(血浆靶控浓度为4 μg/mL)和罗库溴铵(0.6 mg/kg)诱导麻醉，气管插管、机械控制通气，使呼气末二氧化碳分压维持在35～40 mmHg。术中停用瑞芬太尼，硬膜外用药为0.5%布比卡因，首次剂量8～10 mL，每小时追加4～5 mL。术中以七氟醚维持麻醉镇静深度，罗库溴铵维持肌松，必要时追加芬太尼镇痛。

术中输注乳酸钠林格氏液6～10 mL/(kg·h)。若心率<45次/min则静脉给予阿托品0.25 mg治疗；若收缩压<90 mmHg，则用微量泵静脉输注去甲肾上腺素。

关腹前均静脉注射托烷司琼6 mg，以预防术后恶心、呕吐。术毕连接硬膜外自控镇痛装置，镇痛泵配方为0.1%布比卡因+芬太尼2 μg/mL；给药模式设置为：背景输注2 mL/h，单次给药剂量4 mL，锁定时间10 min。当VAS≥3分时,即可按压镇痛泵，如果自控镇痛不满意，麻醉医师需采取其他措施。

术后由对分组情况不知情的麻醉医师记录数据，主要包括第1次按压镇痛泵的时间、术后24 h和48 h的VAS评分、镇痛用药总量、有效按压次数、总按压次数、恶心呕吐和皮肤瘙痒发生情况以及第1次肛门排气的时间。

2 结 果

75例患者全部顺利完成研究，均被纳入统计分析。3组年龄、性别构成比、体质量指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。3组手术时间、术中芬太尼的用量、术后24 h的VAS评分、术后48 h的VAS评分差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 一般资料的比较(n=25)

与S组比较，N组和M组第1次按压镇痛泵的时间延长(P<0.05)，术后24 h、48 h的镇痛药消耗总量减少，有效按压次数/总按压次数比值增高(P<0.05)。与N组比较，M组第1次按压镇痛泵的时间延长(P<0.05)。见表2～3。

3组术后恶心呕吐发生率、肛门第1次排气时间差异无统计学意义(P>0.05)；术后24 h，M组的皮肤瘙痒患者例数显著多于N组和S组(P<0.05)。见表4。

表2 3组第1次按压镇痛泵的时间以及术后24 h、48 h需要镇痛药物的总量

表3 3组术后24 h、48 h的有效按压次数与总按压次数的比值

表4 3组术后恶心、呕吐、皮肤瘙痒情况以及肛门第1次排气时间

3 讨 论

本研究显示，对于行肝部分切除术的患者经胸段硬膜外单次给予新斯的明100 μg可产生明显的镇痛效果，显著减少手术后镇痛药的用量，而不增加恶心、呕吐的发生率，也不影响第1次肛门排气时间，且与吗啡相比能够显著降低皮肤瘙痒的发生率。

新斯的明是胆碱酯酶抑制剂，其作为椎管内辅助用药可增强局麻药的镇痛作用[3-4]。新斯的明通过抑制内源性神经递质乙酰胆碱的降解而发挥镇痛作用，但是脊髓内乙酰胆碱的增加可兴奋所有的毒蕈碱样受体和烟碱样受体[4]。 Lauretti等[3]研究表明，通过硬膜外途径注射新斯的明，剂量至少1 μg/kg才能起到镇痛作用。 Roelants[5]研究认为，新斯的明2 μg/kg用于骶管阻滞，作为局麻药的辅助用药，可以延长术后镇痛时间至16～22 h，且不增加相关不良反应的发生率。Klamt等[6]的研究表明，随着新斯的明剂量从2 μg/kg增加到4 μg/kg，镇痛时间并未延长，不存在量(时)效关系；新斯的明对局麻药的镇痛起协同作用，新斯的明达到一定量以后这种协同作用即饱和，但其恶心、呕吐等不良反应的发生率呈剂量依赖性。因此，本研究采用新斯的明100 μg单次硬膜外注射镇痛，以期既起到镇痛作用，又不增加不良反应。

本研究结果显示，硬膜外注射新斯的明100 μg或吗啡2 mg均可起到良好的镇痛作用，但N组第1次按压镇痛泵的时间显著短于M组[(8.5±2.4)h 比(11.9±3.1)h，P<0.05]，术后24 h，N组镇痛药用量多于M组。这表明，硬膜外注射新斯的明100 μg的镇痛作用差于吗啡2 mg。吗啡镇痛的机制为：部分药物透过硬脊膜，作用于脊髓后角的阿片受体，出现节段性镇痛，但其属亲水性药物，不易透过硬脊膜，故起效慢，镇痛时间长[2]。目前，吗啡仍是用于术后镇痛的主要阿片类药物之一，但其恶心、呕吐、皮肤瘙痒等不良反应限制了其应用。本研究发现，硬膜外注射新斯的明100 μg，患者恶心、呕吐和皮肤瘙痒等不良反应发生率均低于M组。 本研究对象为行开腹肝部分切除术的患者，均留置了胃管，可能掩盖了术后恶心、呕吐等不良反应。然而，由于3组均留置胃管，故我们认为，这一因素不会使研究结果产生偏倚。

综上所述，针对开腹肝部分切除术患者，经胸段硬膜外单次注射新斯的明100 μg有显著镇痛效果，并可减少术后镇痛药的用量，且不增加恶心、呕吐等不良反应的发生率，不影响第1次肛门排气时间。与硬膜外注射吗啡相比，硬膜外注射新斯的明后，虽然患者第1次按压镇痛泵的时间提前，但能够减少皮肤瘙痒的发生率。

[1]Buvanendran A, Kroin JS.Multimodal analgesia for controlling acute postoperative pain.[J].Curr Opin Anaesthesiol,2009,22 (5):588-593.

[2]Rauck RL, Raj PP, Knarr DC, et al.Comparison of the efficacy of epidural morphine given by intermittent injection or continuous infusion for the management of postoperative pain [J].Reg Anesth,1994,19 (5):316-324.

[3]Lauretti GR, DE Oliviera R, Reis MP, et al.Study of three different doses of epidural neostigmine coadministered with lidocaine for postoperative analgesia [J].Anesthesiology,1999,90 (6):1534-1538.

[4]Dadu S, Mishra LS, Agrawal M, et al.Comparative clinical study of effect of neostigmine and ketamine for postoperative analgesia [J].J Indian Med Assoc,2011,109 (5):308-311.

[5]Roelants F.The use of neuroaxial adjuvant drugs (neostig-mine, clonidine) in obstetrics [J].Curr Opin Anaesthesiol,2006,19 (3):233-237.

[6]Klamt JG, Garcia LV, Prado WA.Analgesic and adverse effects of low dose of intrathecally administered hyperbaric neostig-mine alone or combined with morphine in patients submitted to spinal anesthesia: pilot studies [J].Anesthesia,1999,54 (1):27-31.