石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症筛查及治疗情况分析

李丽欣，王亚凡，封纪珍*，马翠霞，弓 苗，封露露(.河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北 石家庄 05005；.河北省石家庄市妇幼保健院妇科，河北 石家庄 05005)

·论著·

石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症筛查及治疗情况分析

李丽欣1，王亚凡2，封纪珍1*，马翠霞1，弓 苗1，封露露1
(1.河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北 石家庄 050051；2.河北省石家庄市妇幼保健院妇科，河北 石家庄 050051)

目的回顾分析石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)筛查及治疗情况，为石家庄市新生儿疾病筛查工作的发展提供帮助。方法采用细菌抑制法和化学荧光法对石家庄市新生儿进行血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)检测，筛查可疑阳性的新生儿召回采血，复查、确诊后给予治疗，定期进行智力、体格测定，总结分析筛查治疗情况。结果共筛查新生儿881 204例，筛查出HPA可疑阳性患儿2 306例，召回复查2 169例，确诊HPA 187例，其中轻度高苯丙氨酸血症69例，苯丙酮尿症113例,四氢生物喋呤缺乏症5例。187例HPA行四氢生物喋呤负荷试验、尿喋呤分析、血红细胞二氢喋啶还原酶活性测定，156例HPA根据鉴别诊断结果分别给予不同的干预措施。随访智能发育正常者142例，智能发育落后者14例；放弃治疗31例，跟踪随访均存在不同程度的智能发育落后。结论新生儿疾病筛查可以早期发现HPA患儿，给予适当的治疗，能有效预防患儿智力低下，达到优生优育、降低出生缺陷率的目的。石家庄市HPA发病率为1/4 712，高于全国平均水平，总结分析HPA筛查治疗工作中存在的问题，提出改进措施，可为进一步拓展石家庄市新生儿疾病筛查工作提供帮助。

苯丙酮尿症；苯丙氨酸；新生儿筛查

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.031

高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)指血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)浓度≥120μmol/L，是一种常染色体隐性遗传性疾病，可因缺乏苯丙氨酸羟化酶引起，也可因缺乏其辅酶四氢生物喋呤引起，导致Phe向酪氨酸代谢受阻，由此造成高浓度的Phe和低浓度的酪氨酸，可损害神经系统，最终导致患儿智力低下和体格生长发育迟缓[1]。采用快速、简便、敏感的检验方法对先天性代谢缺陷性疾病进行筛查，可以早期诊断，及时给予适当治疗，保障患儿正常的体格和智力发育，提高人口质量，达到优生优育的目的。本研究对新生儿疾病筛查工作进行综合评价，总结成功经验，寻找工作中存在的问题，提出改善措施，旨在为进一步拓展石家庄市新生儿疾病筛查工作提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料：1999年7月—2013年12月河北省石家庄市新生儿疾病筛查中心对石家庄市23个县(区)具备接产资格的医院出生的881 204例活产婴儿进行HPA筛查。

1.2 标本采集：由经过培训合格的专职医务人员采集，于新生儿出生72h后，充分哺乳8次以上，采集足跟内外侧缘末梢血3滴，滴于S&S903专用滤纸上，形成直径8mm的血斑，血片两面均匀渗透，自然晾干后及时送至筛查中心进行检测。

1.3 HPA筛查：1999年7月—2004年12月采用细菌抑制法、 2005年1月—2013年12月采用化学荧光法测定血片中Phe浓度，应用芬兰Wallac 公司生产的1420型多功能免疫分析仪。筛查中心实验人员均经培训合格上岗，实验室每年参加卫生部临床检验中心的室间质量评价，结果均达到质评要求。每一批实验均带有试剂盒的标准品和质控品，以进行质量控制。

1.4 筛查及诊断标准：细菌抑制法通过量取血片细菌生长环的直径，经新生儿血片与标准品比较，计算出检测样品的Phe的含量。血片中Phe含量≥240μmol/L为初筛可疑阳性，原血片复查其含量仍≥240μmol/L召回复查。二次采血Phe含量≥240μmol/L者，进一步进行确诊检查。

化学荧光法凡新生儿血Phe浓度≥ 120μmol/L定为初筛可疑阳性，对初筛可疑阳性的血片进行复查，若仍为阳性，立即召回新生儿采血进行复查，二次采血 Phe浓度仍≥120μmol /L，需要进一步进行确诊检查。

对二次采血阳性的患儿进行四氢生物喋呤负荷试验、尿喋呤谱分析和血红细胞二氢喋呤还原酶活性测定，以进行四氢生物喋呤缺乏症(tetrahydro biopterin deficiency,BH4D)的鉴别诊断[2]。血Phe浓度在>120～360μmol/L确诊为轻度高苯丙氨酸血症(mild hyperphenylalaninemia,MHPA)；血Phe浓度在>360～1 200μmol /L诊断为轻度苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)；血phe浓度>1 200μmol /L为经典型PKU[3]。

1.5 治疗方法：PKU确诊后应立即给予低Phe饮食治疗，选择无Phe或低Phe的奶粉、米、面等，保证热量、蛋白质和一定数量的Phe摄入，随着年龄的增长，及时调整食谱，注意维生素、微量元素的补充，定期检测血Phe浓度，并进行生长发育评估和智力检测；BH4D患者采用四氢生物喋呤、左旋多巴、5-羟色氨酸联合治疗。

2 结 果

2.1 发病率：1999年7月—2013年12月全市共筛查881 204例新生儿，足跟血干血片初筛阳性(Phe浓度≥ 120μmol/L)2 306例，召回采血复查2 169例(94.06%)，经进一步检查确诊HPA 187例，男性98例，女性89例，男女比例为1.1∶1，HPA发病率为1∶4 712。其中MHPA 69例(36.90%)，PKU 113例(60.43%)，BH4D 5例(2.67%)。HPA筛查量在2003年上升较快，每年的发病率也有所变化，但是随着筛查例数的增加，以及筛查率的提高，PKU的发病率逐渐稳定。见表1。

2.2 治疗效果及随访：确诊的69例MHPA中，7例确诊时血Phe浓度为>240～360μmol/L，给予少量无Phe奶粉，`其余62例血Phe浓度≤240μmol/L，未予治疗，跟踪随访血Phe浓度为(193±76)μmol/L，体格智能发育良好；113例PKU (血phe≥360μmol/L)患儿中,有28例因各种原因(经济困难、合并其他疾病等)放弃或中断治疗，随访智能发育均有不同程度落后，其余85例均在出生3个月内给予低Phe饮食治疗，随访体格、智能发育正常者71例，智能发育落后患者14例； 5例BH4D患儿中2例于出生后2个月内服用四氢生物喋呤、左旋多巴、5-羟色氨酸联合治疗，随访体格及智力发育均正常，3例因无力负担高昂的药费而放弃治疗，随访智能发育明显落后(其中1例患儿随访至7个月时死亡)。

表1 1999年7月—2013年12月新生儿HPA发病率统计

表1 (续)

3 讨 论

1999年石家庄市新生儿疾病筛查中心成立以来，筛查率逐年提高，1999年筛查例数仅为1 078例，2013年筛查例数上升至15 1871例，由于筛查率和筛查例数的增加，确诊例数逐渐增多，发病率也逐步稳定。HPA的发病率存在地区差异，全国HPA平均发病率为1/11 180，北京地区HPA发病率为1/9 094[4]。本研究结果显示，河北省石家庄市HPA发病率为1/4 712，明显高于全国平均水平和北京地区的发病率，因此在石家庄地区开展HPA的筛查治疗，对降低本地区残障儿童的发生意义重大。

本研究结果显示，Phe初筛可疑阳性2 306例，召回复查2 169例，召回复查率94.06%，召回率有待进一步提高，而召回率的提高需要医患双方的共同配合。实际工作中一些可疑阳性患儿家长不能及时配合采血复查，甚至多次电话通知仍不复查，说明家长对筛查的重要性认识不够，因此需加强宣传教育，以增强家长的责任心，提高召回复查率，从而使PKU患儿得到早期干预治疗。

PKU患儿家庭经济负担较重。本研究31例放弃治疗的患儿中30例家在农村或偏远山区，经济条件差、父母文化水平低是其放弃治疗的主要原因。21例PKU患儿(全部是农村户口)尽管在生后3个月之内开始治疗，但是因为家庭贫困及家长对孩子的溺爱，导致间断治疗或普通饮食控制不严格，最终出现不同程度的智能发育落后。由于PKU的终身治疗已逐渐成为共识，高昂的治疗费用迫使很多家庭放弃治疗，很多长期坚持治疗的家庭也因治疗费用力不从心。筛查的目的是对检测出的疾病进行治疗，只筛查不治疗就失去了筛查的意义[5]。因此，呼吁社会团体、慈善机构和政府多关心PKU患儿，提供长期的帮助和支持，从根本上解决患儿家庭的后顾之忧。

PKU是一种常染色体隐性遗传病，治疗过程中通过与患儿家长交流，发现多数家长心理压力很大。不愿意让他人知道自己孩子患的是遗传病，觉得孩子的病是自己给的，自己家的基因不好，会使孩子变傻。由于对疾病认知的偏差，与他人接触时会隐瞒病情，特别是很多患儿入园上学之后的集体生活，对普通食品不能严格控制，使血Phe持续偏高，从而影响治疗效果。因此，在治疗过程中应注意患儿及家长的心理，使其对PKU树立正确的态度。

PKU患儿家长对长期的治疗缺乏信心。筛查中心定期举办家长联谊会，进行PKU治疗相关知识的培训，解答患儿家长的各种疑问，使患儿家长从配合治疗到积极主动坚持正规的治疗；建立希望天使QQ群，为家长之间提供了很好的交流平台，也增强了医生与患儿家长之间的交流；同时利用宣传折页、展牌及媒体等多种渠道大力宣传基本的医疗常识，开展科普教育，提高民众对PKU的认识和理解，营造全社会关注PKU患者的氛围，改善PKU患者的生存环境，支持和帮助其进行漫长的治疗之路[6]。

随着生活水平的提高，人们越来越重视预防保健，这给新生儿疾病筛查工作也提出了更高的要求。为了推动我市新生儿疾病筛查工作的深入和普及，进一步扩大新生儿遗传代谢病的筛查病种，河北省石家庄市新生儿疾病筛查中心于2014年1月引进串联质谱技术，实现一种实验同时检测43种遗传代谢病，此项技术的应用将使我市的新生儿疾病筛查工作迈上一个新台阶。

[1] 卢建强.新生儿苯丙酮尿症的筛查与防治概况[J].检验医学与临床,2013,10(7)：856-858.

[2] 邹卉,韩炳娟,卜晓萍,等.山东省高苯丙氨酸血症分型及治疗效果评价与基因分析[J].中国儿童保健杂志,2012,20(3):208-210.

[3] 李晓雯,喻唯民,沈明,等.1066例高苯丙氨酸血症患者诊断及治疗随访[J].中国优生与遗传杂志,2011,19(9):33-36.

[4] 孔元原,张玉敏,裘蕾.北京市20年新生儿疾病筛查回顾性分析[J].中国新生儿科杂志,2011,26(2):87-90.

[5] 马保海,张燕华,张兰香.苯丙酮尿症患儿78例家庭照顾情况调查分析[J].中国中西医结合儿科学,2011,3(5):472-473.

[6] 刘宇丹,张 强,张玥娇,等.苯丙酮尿症患儿特殊奶粉免费补助效果初步分析[J].中国妇幼保健,2012,27(8):1158-1160.

(本文编辑：赵丽洁)

2014-06-19；

2014-07-25

李丽欣(1971-)，女，河北藁城人，河北省石家庄市妇幼保健院主治医师，从事儿童保健、新生儿疾病筛查及治疗研究。

*通讯作者

R695

B

1007-3205(2014)09-1078-03