基层医院急诊室内使用瑞替普酶与小分子肝素治疗急性ST段抬高型心肌梗死的疗效评价

林惠文 李国明 陈荣健

基层医院急诊室内使用瑞替普酶与小分子肝素治疗急性ST段抬高型心肌梗死的疗效评价

林惠文 李国明 陈荣健

目的 比较瑞替普酶(rPA)与小分子肝素(依诺肝素)对急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者急诊静脉溶栓治疗的临床疗效。方法 观察2008年11月~2010年10月间在本院急诊室内接受rPA或尿激酶溶栓并辅助普通肝素或依诺肝素抗凝治疗的72例STEMI患者, 在血管再通率、心脏功能恢复程度、出血不良反应及预后等方面的差异。结果 C组(rPA+肝素)和D组(rPA+依诺肝素)溶栓再通率均明显高于A组(尿激酶+肝素)、B组(尿激酶+依诺肝素), 且平均再通时间也明显缩短(P<0.05)。心脏彩超提示, 治疗3个月后C、D组心脏功能的恢复更为明显。此外, B、D组轻度出血的发生率比A、C组降低(P<0.05)。结论 rPA辅助依诺肝素适合基层急诊室内进行STEMI的静脉溶栓治疗。

瑞替普酶；依诺肝素；急性ST段抬高型心肌梗死；基层急诊

急性心肌梗死(AMI)是严重危害人类健康和生命的疾病之一, 按照心电图ST段的改变, 分为ST段抬高型AMI(STEMI)与非ST段抬高性AMI(NSTEMI)。STEMI在目前研究发现更容易诱发的恶性心律失常, 导致心脏性猝死［1］；其最佳治疗策略是尽早、充分和持续开通梗死相关动脉［2］。公认有效的冠状动脉开通手段分别是经皮冠状动脉介入(PCI)及溶栓治疗［3］。但在基层医院, PCI仍难以普遍应用,而溶栓治疗则具备快速、简便、经济、易操作的特点, 特别在因各种原因使就诊至血管开通时间延长的情况下, 溶栓法便是较好的选择。第三代溶栓药物瑞替普酶(rPA)已逐步在临床推广使用, 若联合有效的辅助抗凝治疗, 有望提高血管开通率和溶栓安全性。本研究采用随机平行临床对照的研究方法, 在STEMI患者接受rPA或尿激酶(UK)溶栓治疗后, 给予低分子肝素或普通肝素抗凝治疗, 观察临床疗效及预后情况, 寻找在基层医院治疗STEMI的较佳实施方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究对2008年11月~2010年10月于本院住院治疗的STEMI患者进行单中心、随机、平行对照试验,患者的诊断符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［2］的标准, 并具备溶栓指征。排除标准：既往脑出血病史；脑血管结构异常；颅内恶性肿瘤；6个月内缺血性卒中或短暂性脑缺血病史；可疑或确诊主动脉夹层；慢性、严重、没有得到良好控制的高血压或目前血压严重控制不良(收缩压≥180 mmHg或者舒张压≥110 mmHg)；活动性出血或出血体质；3个月内头面部严重闭合性损伤；创伤(3周内)或者持续>10 min的心肺复苏；3周内进行过大手术；终末期恶性肿瘤或严重肝、肾疾病；年龄≥80岁。

1.2 治疗方法 给予常规口服治疗心绞痛药物(硝酸盐类、钙拮抗剂和受体阻滞剂等)基础上, 入院后30 min内进行溶栓治疗。患者随机分为四组：A组UK+肝素, 共16例；B组UK+低分子肝素(依诺肝素), 共20例；C组rPA +肝素,共18例；D组rPA +低分子肝素(依诺肝素), 共18例。四组入选患者的年龄和性别差异均无统计学意义。静脉溶栓方案：①UK静脉溶栓, 150万U溶于100 ml生理盐水, 30 min内静脉滴入。②rPA静脉溶栓前, 10 U溶于5~10 ml注射用水, 2 min以上静脉推注, 30 min后重复上述剂量1次。随后, 两个溶栓方案均根据《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［2］分别联合肝素或者依诺肝素抗凝治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效观察 溶栓开始后30~120 min内应监测临床症状、心电图ST段抬高和心律变化。梗死相关动脉(IRA)再通的间接判定指标包括：①60~90 min内抬高的sT段至少回落50%。②TnT(I)峰值提前至发病12 h内, CK-MB酶峰提前到14 h内。③2 h内胸痛症状明显缓解。④治疗后的2~3 h内出现再灌注心律失常。上述4项中, 心电图变化和心肌损伤标志物峰值前移最重要。冠状动脉造影判断标准：根据心肌梗死溶栓试验(Thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)血流分级评价标准, 溶栓后2周IRA血流TIMI 2级或3级血流表示再通, TIMI 3级为完全性再通, 溶栓失败则梗死相关血管持续闭塞(TIMI 0~1级)。

1.3.2 心脏功能观察 所有入选病例均在发病后1周及3个月进行超声心动图检查, 记录左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室收缩末期容积(LVESV)和射血分数(LVEF)。LVEDV和LVESV均以体表面积校正为左室舒张末期容积指数(LVEDVI)和左室收缩末期容积指数(LVESVI)。

1.3.3 并发症和预后 对入选的患者, 溶栓后住院期间及出院后进行电话及门诊随访3个月~1年, 内容包括：出血情况、死亡、心血管死亡和心血管事件；心功能情况和心力衰竭、心绞痛和心律失常住院；接受PCI和冠状动脉旁路移植手术(CABG)。

1.4 统计学方法 计数资料以百分比表示, 采用χ2检验。计量资料以)表示, 多组间比较采用方差分析, 正态分布的资料组间比较采用LSD或者Tukey检验；偏态分布资料组间比较采用Tamhane’s或Dunnett’s检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IRA再通效果的比较 溶栓后30 min和60 min时, C、D组临床再通率均明显高于A、B组(P<0.05), 同时C、D组的平均临床再通时间明显缩短, IRA再通提前约30 min。溶栓60~90 min时, 四组分别行冠状动脉造影后, 结果提示, C、D组IRA再通率较A、B组略高(见表1)。

2.2 左心室性功能的比较 四组的LVEDVI、LVESVI和LVEF在溶栓后1周心脏彩超资料差异具有统计学意义。但溶栓后第3个月心脏彩超随访结果提示, 虽然A、B组的LVEDVI和LVEF较前溶栓1周时有明显改善, 但C、D组在LVEDVI、LVESVI和LVEF的改善程度均较A、B组明显(P<0.05)(见表2)。

2.3 治疗期并发症的比较 四组患者在治疗期间均存在不同程度的出血情况, 以轻度出血为主, 未发现脑出血等情况。A组出血患者有11例(91.6%), 其中牙龈出血6例, 血管穿刺处2例, 痰中带血2例, 消化道出血1例；B组出血患者有7例(46.7%), 其中牙龈出血5例, 血管穿刺处1例, 消化道出血1例；C组出血患者有15例(93.8%), 其中牙龈出血8例,血管穿刺处2例, 痰中带血2例, 消化道出血3例；D组出血患者有7例(43.8%), 其中牙龈出血6例, 血管穿刺处1例(见表3)。

2.4 疾病预后的比较 四组在治疗后3个月及1年内死亡及其他与心血管有关的事件发生率比较均无统计学意义, 死亡率为(A组16.7%, B组13.3%, C组12.5%, D组12.5%), 其中8例死于心源性休克, 1例死于恶性室性心律失常, 1例死于颅内出血。四组均无一例需要接受PCI和冠状动脉搭桥术(见表3)。

3 讨论

虽然PCI治疗近年来增长迅速, 但多项研究显示, 仍有接近40%的患者接受溶栓治疗［3］。由于冠状动脉开通的治疗效果具有明显时间依赖性, 若首次溶栓的时间超过发病后3 h,药物溶栓治疗反而更有利于减低患者的病死率［4］。因此对于不具备急诊进行PCI治疗的基层医院, 积极开展静脉溶栓显然极其重要。本研究的患者均在发病3 h内进行静脉溶栓治疗［5］, 从再通率比较中发现, 应用瑞替普酶作为溶栓剂的C组和D组STEMI患者, 溶栓后90 min临床判断再通率达到80.6%, 明显高于应用尿激酶的A组和B组。冠状动脉造影判断TIMI分级结果, 再次证实瑞替普酶对STEMI治疗显现出具有提高血管开通率的趋势, 这与目前国际和国内的临床实验报道一致［6,7］。同时, 经瑞替普酶治疗患者IRA再通时间比尿激酶治疗提前大约30 min。由此可见, 瑞替普酶作为溶栓剂, 在IRA开通的程度还是速度上, 均比尿激酶更胜一筹。这优势主要源于瑞替普酶在体内能高度选择性地与纤维蛋白结合, 且与其拥有较长的半衰期(5~15 min)和更强的活性密闭可分。

此外, 急性心肌梗死发生后, 坏死心肌不协调拉长、变薄和心室扩大等左室重塑是临床常见的病理生理过程。心肌恢复前向血流后, 残存的缺血心肌可否恢复收缩功能, 改善局部室壁运动, 直接影响患者未来的生存质量。本研究在治疗后1周及3月后分别对入选的患者行心脏彩超检查, 结果显示, 瑞替普酶治疗的患者在LVEDVI、LVESVI及LVEF的改善程度均较尿激酶组明显。虽然在1年后的随访结果中,各组患者在心血管事件的发生率及死亡率的差异并无统计学意义, 但综上结果提示, 早期瑞替普酶溶栓治疗能有效阻止左室重塑, 改善心室功能及提高左室整体收缩功能, 从而提高患者生存质量。

另一方面, 有临床研究提示, 使用尿激酶等溶栓剂时,若溶栓前未充分抗凝, 则溶栓后2 h出现纤维蛋白肽A浓度反弹性增高, 且24 h内维持较高水平, 反而有促血栓形成趋势［8］。那么如何选择有效的辅助抗凝治疗, 显得至关重要。依诺肝素是以普通肝素为原料, 通过层析, 化学修饰或酶降解的方法制得, 由于其糖单位减少, 具有高抗Ⅹa活性和较低抗Ⅱa或抗凝血酶活性的特点, 且不增加血管通透性, 致出血副作用小。本研究中, 在治疗STEMI血管开通率及预后方面, 依诺肝素辅助尿激酶(B组)或瑞替普酶(D组)与普通肝素组(A、C组)间的比较差异具有统计学意义, 但在出血并发症的发生率则较普通肝素组明显降低。相对于使用普通肝素需要频繁监测输注速度以使抗凝处于治疗范围内, 依诺肝素用药简便易掌握, 安全性好, 不需要监测, 基层和医疗条件较差地方的患者更能够从中获益。

综上所述, 应用瑞替普酶配合依诺肝素辅助抗凝治疗STEMI, 在患者的血管开通率、左心功能恢复程度及出血不良反应的发生率均显示明显的优势, 使用简单方便, 性价比高, 尤其适合基层医院急诊室内和院前静脉溶栓治疗。

表1 四组患者不同时段IRA临床和冠状动脉造影再通率的比较

表2 四组患者各左心室心脏功能指标的比较( x-±s)

表3 四组患者治疗期并发症及出院后不同时段预后的比较

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Efficacy of reteplase and low molecular weight heparin in patients with ST segment elevation myocardial infarction in the emergency department of primary hospital

LIN Hui-wen, Li Guo-ming, Chen Rong-jian Department of Emergency, Jiangmen Central Hospital, Jiangmen, 529070, China

Objective To observe the clinical efficacy of intravenous thrombolytic therapy using reteplase (rPA) and anticoagulant treatment using low molecular weight heparin (Enoxaparin) in patients with ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) in the emergency department of primary hospital.Methods Seventy-two patients with STEMI admitted in our department from November 2008 to October 2010 and

rPA or urokinase (UK) accompanying with heparin or Enoxaparin.The patency of infarctrelated coronary artery assessed by unified clinical criteria or angiography, recovery of heart function analyzed by echocardiography, adverse events, various complications of myocardial infarction and mortality were observed.Results Group C (rPA+heparin) and group D (rPA+ Enoxaparin) showed the higher rates of patency and faster recanalization time in infarct-related coronary artery than group A (UK+heparin) and group B (UK+ Enoxaparin), respectively (P<0.05).The effect on recovery of heart function was greater in group C and D by rPA.Additionally, less events of hemorrhage occurred in group B and D (P<0.05).Conclusion Reteplase accompanying with Enoxaparin is an effective, reliable and safe thrombolytic therapy for the treatment of ST segment elevation myocardial infarction in the emergency department of primary hospital.

Reteplase; Enoxaparin; ST segment elevation myocardial infarction; Emergency department of primary hospital

529070 广东省江门市中心医院急诊科

林惠文 E-mail：linhwen.2008@163.com.cn