恩替卡韦联合阿德福韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的效果观察

李福亮

[摘要] 目的 探讨恩替卡韦联合阿德福韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的临床效果。 方法 选择患者60例，分为两组，每组各30例，在常规治疗的基础上，观察组采用恩替卡韦联合阿德福韦治疗，对照组则单纯采用阿德福韦治疗，两组均连续治疗48周（1个疗程）。比较两组治疗后的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、HBV DNA水平变化情况以及治疗期间出现的不良反应。 结果 观察组治疗后的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、HBV DNA水平显著低于对照组（P<0.05）；观察组治疗期间出现消化道出血、失眠、疲倦和肝性脑病的比率均显著低于对照组（P<0.05）。 结论 恩替卡韦联合阿德福韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期能有效改善患者的肝功能、睡眠质量，延缓肝硬化，避免和减少肝癌的发生。

[关键词] 恩替卡韦；阿德福韦；乙型肝炎；肝硬化；失代偿

[中图分类号] R657.3+1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）07（b）-0079-03

中国大约有1.2亿乙型肝炎病毒表面抗原阳性者。研究表明，乙型肝炎病毒的持续复制是肝硬化的主要病因[1]。常用的干扰素治疗活动性乙型肝炎肝硬化有发生肝功能衰竭的可能，所以其对于失代偿期肝硬化者属于禁忌证。失代偿期乙型肝炎肝硬化的治疗一般采用终身治疗方案，抗病毒治疗是关键，临床上常使用核苷酸类似物拉米夫定和（或）阿德福韦、恩替卡韦等治疗[2]。通过抗病毒治疗，失代偿期肝硬化患者的肝功能可显著改善，并发症的可能性也有所下降，降低了肝细胞发生癌变的速度，提高了患者的生活水平及生存质量[3]。鉴于部分患者对拉米夫定耐药以及应用该药治疗后不良反应增多等，本研究主要采用恩替卡韦联合阿德福韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2013年1月本院收治的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者60例，按照入院时间先后分为两组，每组各30例，其中观察组患者入院时间为2011年7月～2013年1月：男20例，女10例，年龄33～59岁，平均（43.2±4.6）岁，乙型肝炎病史5～30年，平均（18.3±2.3）年，肝硬化病史3～10年，平均（5.1±1.2）年，治疗前出现腹水者21例，脾大者26例，黄疸者22例；对照组患者入院时间为2010年1月～2011年6月：男19例，女11例，年龄34～59岁，平均（43.5±4.3）岁，乙型肝炎病史5～30年，平均（18.5±2.4）年，肝硬化病史3～10年，平均（5.2±1.3）年，治疗前出现腹水者25例，脾大者22例，黄疸者19例，两组的性别、年龄、乙型肝炎病程、肝硬化病程及临床症状等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均签署知情同意书，并申报医院伦理委员会批准，所有患者均采用门冬氨酸钾镁、复方甘草酸苷注射液，促进肝细胞生长，保持肝细胞膜的稳定性，并促进肝细胞再生和人血清白蛋白，利尿药、冷冻血浆等支持和防治并发症等。肝功能检测使用美国贝克曼全自动生化仪，HBV DNA测定采用荧光定量PCR法，检测器是RocheLight Cycler 2.0，检测下限值500拷贝/ml，根据对照组的实际病情，其中观察组联合恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237），1次/d，0.5 mg/次，联合阿德福韦（河北医科大学制药厂，国药准字H20100166 ），1次/d，10 mg/次，对照组则单纯使用阿德福韦，1次/d，10 mg/次，两组均连续治疗48周（1个疗程）。

1.3 观察指标

比较两组的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、HBV DNA水平变化情况以及治疗期间出现的不良反应。

1.4 统计学处理

数据应用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后转氨酶及HBV DNA水平的比较

观察组治疗后的转氨酶、HBV DNA水平显著低于对照组（P<0.05）（表1）。

2.2 两组治疗期间不良反应发生率的比较

观察组治疗期间出现消化道出血、失眠、疲倦和肝性脑病的比率均显著低于对照组（P<0.05）（表2）。

3 讨论

研究提示[4]，乙型肝炎肝硬化失代偿期的5年生存率仅为15%～35%，肝脏长期的慢性炎症，导致肝细胞出现变性、坏死，并出现一系列连锁反应，最终引起肝硬化、肝癌的发生，并合并各种失代偿性病变及并发症。抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化是首选，其主要抑制或清除病毒[5]，其中常用的药物为拉米夫定，但随着该药的广泛应用，耐药性的产生成为制约其临床推广的主要因素[6]。阿德福韦能通过抑制乙型肝炎病毒复制，降低肝组织发生炎症坏死的概率，从而达到改善和延缓病情的目的。有研究提示[7]，阿德福韦3年耐药发生率仅为3%左右，远低于拉米夫定，且其适用范围广、临床效果可靠，对乙型肝炎病毒株及变异耐药株均能发挥强大的抑制或杀灭作用，加之价格相对低廉，已经成为长期治疗的首选，适合在国内尤其是经济落后的地区推广。恩替卡韦具有明显的抗乙型肝炎病毒的能力，能有效抑制乙型肝炎病毒聚合酶的生物活性，减少HBV NDA复制过程的启动因子以及DNA依赖的DNA合成和反转录酶活性，已被广泛应用于抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化。临床研究表明[8]，恩替卡韦治疗5年，初治患者的病毒变异率<1.2%，显著低于拉米夫定[9]。

无论患者失代偿期肝硬化，其转氨酶水平、HBV DNA载量或HBeAg状态如何，均推荐口服核苷酸类似物抗病毒治疗，通过肝细胞的抗病毒治疗，能够改善生化指标及病毒学指标，提高患者的生活质量，延长其生存期，甚至能防止肝细胞癌和肝功能衰竭的发生。临床实践已经证明[10]，拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期能有效抑制HBV DNA的复制，显著降低肝癌的发病率，提高患者的生活水平。然而，在拉米夫定治疗3～6个月后，可能不会有明显效应，随着治疗时间的延长，其耐药性及发生并发症的概率增高，导致肝炎复发甚至患者死亡[11]，因此，对肝硬化失代偿期患者的治疗应选择强而快，且低耐药的抗病毒药物[12]。本研究结果显示，观察组治疗后的转氨酶、HBV DNA水平显著低于对照组（P<0.05），提示恩替卡韦联合阿德福韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的效果优于阿德福韦。阿德福韦耐药性低，而且无交叉耐药性，即使其发生耐药，与恩替卡韦联用，也能更好地抑制乙型肝炎病毒的复制，并进一步改善临床症状，比单独使用阿德福韦更有效[13]。阿德福韦联合恩替卡韦治疗并不增加药物对机体的损伤，尤其是失眠、疲倦、消化道出血、肝性脑病等严重并发症显著减少，其原因可能为两药联用后提高了对乙型肝炎病毒的抑制或杀灭作用，改善了患者的肝功能，从而降低机体胆红素水平，改善睡眠质量及日常生活能力，同时对延缓肝硬化进展，避免和减少肝癌的发生亦有积极意义。

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（收稿日期：2014-05-27 本文编辑：许俊琴）

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（收稿日期：2014-05-27 本文编辑：许俊琴）

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（收稿日期：2014-05-27 本文编辑：许俊琴）