1-苄基-2-(2-氯代烯丙基)-3-哌啶酮的简便合成*

张雅聪,李成义，张 建

(1.甘肃奇正实业集团有限公司，甘肃 兰州 730010；2.甘肃中医学院 药学院，甘肃 兰州 730000)

·制药技术·

1-苄基-2-(2-氯代烯丙基)-3-哌啶酮的简便合成*

张雅聪1,李成义2，张 建2

(1.甘肃奇正实业集团有限公司，甘肃 兰州 730010；2.甘肃中医学院 药学院，甘肃 兰州 730000)

以苄基哌啶酮为原料，采用2,3-二氯丙烯与NaI原位生成烯丙基碘代物的方法，通过Stevens重排反应高效合成了天然生物碱常山碱的重要中间体——1-苄基-2-(2-氯代烯丙基)-3-哌啶酮,其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS确证。

常山碱；Stevens重排；氮杂环系；生物碱；合成

氮叶立德的Stevens重排可以有效构建诸多生物碱的骨架[1-3],在一些天然生物碱的合成中也有广泛应用[4]。该反应一般分为两个过程：首先是胺基化合物和卤代物先成盐，然后再在碱性条件下发生重排，从而构建相应的氮杂环系。分步反应存在成盐过程时间长，成盐不完全以及原料剩余等缺点。

张建等[5]在构建天然生物碱Stenine和Aspidospermidine的氮杂环系骨架时，应用了Stevens重排反应引入烯丙基。首先胺基化合物和烯丙基溴在DMSO中成盐，然后在叔丁醇钾条件下发生[2,3]σ重排得烯丙基化合物，该方法耗时且原料反应不完全。在后续研究中我们发现，胺基化合物和烯丙基溴在乙腈溶剂中，碳酸钾的弱碱性条件下回流，可简单高效一步合成烯丙基取代的氮杂环系烯丙基化合物，该方法反应时间短，原料反应完全且收率高。

在前述研究的基础上，本文以1-苄基-3-哌啶酮(1)为原料，采用2,3-二氯丙烯(2)与NaI原位生成烯丙基碘代物的方法，通过Stevens重排反应实现了天然生物碱常山碱的重要中间体——1-苄基-2-(2-氯代烯丙基)-3-哌啶酮(3,Scheme 1)的高效合成,其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS确证。采用巴豆基氯(4)与1的反应对反应机理进行了验证，并对反应进行了优化。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker AM-400MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet NEXUS 670FT-IR型红外光谱仪(KBr压片或涂膜)；Bruker Daltonics APEXⅡ47e FT-ICR型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯;溶剂使用前经蒸馏或无水处理。

1．23的合成

在圆底烧瓶中加入118.995g(100.5mmol)，无水碳酸钾15.3g(110.55mmol)及无水NaI 16.69g(110.55mmol)。N2保护；搅拌下依次加入乙腈144mL和216.73g(150.75mmol)，回流(90℃)反应13h[TLC检测，展开剂：A=V(PE)∶V(EA)=3∶1]。冷却至室温，加水(60mL)淬灭反应，减压蒸除乙腈，水相用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，依次用水(2×30mL)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得红褐色黏稠液体，经硅胶柱层析(洗脱剂：A=6∶1)纯化得淡黄色油状液体321.98g,收率83%，Rf=0.6(展开剂：A=3∶1);1H NMRδ：1.97～2.04(m,2H),2.38～2.43(m,1H),2.45～2.57(m,1H),2.61～2.67(m,1H),2.84～2.86(m,2H),2.90～2.95(m,1H),3.52(t,J=6.4Hz,1H),3.62(d,J=13.4Hz,1H),3.80(d,J=13.4Hz,1H),5.23(s,1H),5.24(s,1H),7.15～7.31(m,5H);13C NMRδ：24.0,36.7,38.1,46.3,56.5,68.4,114.7,127.1,128.2,128.5,138.3,139.0,209.2;IRν: 2951,1716,1635,1454,1136,885cm-1;HR-ESI-MSm/z：Calcd for C15H19NOCl{[M+H]+}264.1145,found 264.1148。

2 结果与讨论

2．1 反应条件优化

鉴于胺基化合物和烯丙基卤化物在碳酸钾/乙腈条件下可高效转化为相应的烯丙基化合物。本文研究并发展了在氮杂环系中引入氯代烯丙基的方法，并对反应条件进行优化。11mol，其余反应条件同1.2，考察2的用量，NaI和反应时间对Stevens重排反应的影响，结果见表1。由表1可见，22.0mol时，在碳酸钾/乙腈条件下，几乎不反应，这是由于在2-位氯原子的存在下，使得在成盐步骤中3-位氯原子很难离去，因此无Stevens重排产物生成；加入NaI后，首先2和碘化钠原位生成2-氯-3-碘丙烯，由于碘原子更易离去，所以促进了成盐步骤的发生，进而大大提高了反应速率和收率。实验还发现，以2-氯-3-溴丙烯(2.0mol)代替2反应时，虽然可以发生重排，但反应时间长，只有少量重排产物生成，收率很低(10%，No.8)。

综上所述，Stevens重排反应的最佳反应条件为：11mmol，K2CO31.1mol，21.5mol，NaI 1.1mol，于90℃反应13h，收率83%(No.7)。该反应条件下，收率较高、反应时间较短、反应经济性最好。

表1 Stevens重排反应条件优化*Table1 Process optimization of Stevens rearrangement reaction conditions

*11.0mol,其余反应条件同1.2

2．2 反应机理

采用4和1对反应机理进行了验证。实验结果表明，1与4在1.2反应条件下顺利生成重排产物淡黄色油状液体5(Scheme 2)[dr=1.3/1，Rf=0.7(展开剂：A=3∶1);1H NMRδ：0.89(d,J=6.0Hz,3H,α-H),1.11(d,J=6.0Hz,3H,β-H),1.94～2.03(m,2H,α,β-H),2.23～2.39(m,4H,α,β-H),2.46～2.55(m,2H,α,β-H),2.55～2.84(m,5H,α,β-H),3.18～3.23(m,2H,α,β-H),3.67～3.77(m,3H,α,β-H),4.91～5.08(m,4H,α,β-H),5.50～5.56(m,1H,β-H),5.79～5.82(m,1H,α-H),7.23～7.30(m,6H,α,β-H);13C NMRδ：17.2,17.7,25.3,25.3,36.8,38.1,38.7,38.8,44.5,44.7,56.9,57.7,75.2,75.3,114.1,114.9,127.1,127.2,128.2,128.3,128.7,128.8,138.8,140.1,141.5,212.9,213.1]，而非简单的烷基化产物。

3 结论

本文建立的Stevens重排反应条件，以碳酸钾为碱，烯丙基卤代物和碘化钠原位生成烯丙基碘代物，使得Stevens重排反应成盐过程快速且反应收率高，通过“一锅法”即可得重排产物，并对反应机理进行了验证。

该方法操作简单、条件温和，在某些天然生物碱分子的合成中，将具有广泛的应用价值。

[1] Liu,J P，Cheng C Y.Total synthesis of (±)-desoxycodeine-d:A novel route to the morphine skeleton[J].Tetrahedron Lett，2000,41(6)：915-918.

[2] Beall L S，Padwa A.An approach to the cephalotaxine ring skeleton using an ammonium ylide/Stevens[1,2]-rearrangement[J].Tetrahedron Lett，1998,39(24)：4159-4162.

[3] Padwa A，Beall L S，Eidell C K，etal.An approach toward isoindolobenzazepines using the ammonium ylide/stevens[1,2]-rearrangement sequence[J].J Org Chem，2001，66(7)：2414-2421.

[4] LiW D Z,Wang Y Q.A novel and efficient total synthesis of cephalotaxine[J].Org Lett,2003,5(16)：2931-2934.

[5] Zhang J,Wang Y Q，Wang X W，etal.Transannular reductive rearrangement ofα-amino ketones: Construction of aza-tricyclic frameworks of several alkaloids[J].J Org Chem，2013,78(12)：6154-6162.

FacileSynthesisofAllyl-substitutedAza-heterocyclicCompounds

ZHANG Ya-cong1, LI Cheng-yi2, ZHANG Jian2

(1.Gansu Chee Zheng Industrial Group Co.,Ltd.，Lanzhou 730010,China；2.School of Pharmacy,Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000,China)

A key intermediate of Dichroine,allyl-substituted benzyl-piperidone,was synthesized by Stevens rearrangement reaction of 1-benzyl-3-piperidone with allyl iodine which was obtained in-situ.The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR，IR and HR-ESI-MS.

Dichroine;Stevens rearrangement;aza-heterocyclic;alkaloid;synthesis

2014-04-22

张雅聪(1967-)，女，汉族，甘肃西峰人，主要从事中药与藏药的合成与应用研究。

李成义，教授，硕士生导师，E-mail: lcy@gxzy.edu.cn;张建，副教授，E-mail: zhangjian@gszy.edu.cn

O626.3;R914.5

A

1005-1511(2014)05-0706-03