2型糖尿病肾病患者口服不同剂量舒洛地特降低尿白蛋白的临床观察

霍世寅 黄明智 刘永恒

·论著·

2型糖尿病肾病患者口服不同剂量舒洛地特降低尿白蛋白的临床观察

霍世寅 黄明智 刘永恒

目的 观察2型糖尿病肾病患者口服不同剂量舒洛地特降低白蛋白尿的临床疗效，从而寻找适合患者的最佳治疗剂量。方法将符合纳入标准60例伴有微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的2型糖尿病患者随机分为4组：按治疗剂量分别为50 mg/d组、100 mg/d组、200 mg/d组(每日晨起后一次口服)和对照组，疗程4个月，并在停用后进行4个月的随访，观察经治疗后4组尿白蛋白排泄率对数值(logUAER)的变化，并记录舒洛地特的副作用。结果4组经治疗后logUAER值均降低，4组治疗前后logUAER值相比差异均有统计学意义(P<0.05)，经治疗后，4组logUAER值比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论对于2型糖尿病患者以及辅助或没有辅助ARB拮抗剂的微量或大量白蛋白尿患者，高剂量舒洛地特的4个月治疗能够显著地、剂量依赖地改善其白蛋白水平，且安全性好。

糖尿病，2型；糖尿病肾病；舒洛地特；白蛋白尿

糖尿病肾病(DN)在糖尿病患者中的发病率为20%～40%,是导致终末期肾病(ESRD)的最重要原因之一[1]。其早期临床表现为微量白蛋白尿，如不及时治疗，一旦进展为临床白蛋白尿，则肾脏病变往往不可逆转，最终在短时间内进入终末期肾功能衰竭(ESRD)。严重影响个体患者相关疾病的发病率和病死率。已有研究表明，微量和大量蛋白尿预示糖尿病患者的心血管疾患即将发病甚至死亡[2]。当前，ESRD患者只能依靠透析治疗来维持治疗，给患者的经济、精神方面带来沉重压力，生活质量严重下降，因此延缓DN的进展显得尤为重要。目前治疗DN主要通过低蛋白饮食、控制血糖、血压以及减少尿蛋白等手段。血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)，通过阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)而有较好的肾保护作用，并能明显延缓DN的发展[1]。但是，严格地进行代谢控制比较困难，况且ARB可能耐受性较差，且仅部分有效。目前已经对大量的药物进行了研究，其中糖胺聚糖尤其引人注意。本研究观察了糖胺聚糖——舒洛地特(伟素)防治DN的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 60例均为2010年9月至2012年3月间在我院肾内科就诊的患者，随机分成20 mg/d组(n=16)，100 mg/d组(n=14)，200 mg/d组(n=15)，对照组(n=15)。4组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别年龄(岁)病程(年)SBP(mmHg)DBP(mmHg)HbA1c(mmol/L)Cr(mmol/L)UAER(μg/min)50mg/d组(n=16)59±97．6±2．7128±1579±86．8±0．892±24194±12100mg/d组(n=14)58±87．4±2．9130±1780±86．5±0．694±26190±12200mg/d组(n=15)59±97．7±2．5132±1880±96．7±0．894±26192±13对照组(n=15)59±97．5±2．6129±1679±86．6±0．792±25191±13

1.2 入选与排除标准 (1)入选标准：①采用2007年中国糖尿病防治指南所制定的糖尿病诊断标准确诊的2型糖尿病患者；②血压正常或服用降压药情况下血压长期控制于110～150/70～90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)； ③糖化血红蛋白控制于糖化血红蛋白(HbA1c)<7.5 mmol/L；④DN白蛋白尿期，20～200 g/min (微量蛋白尿) 或过夜时尿蛋白排泄率(AER)>200 g/min (大量蛋白尿)；⑤血肌酐<150 mmol/L。(2)排除标准：①糖尿病视网膜病变，有眼底出血，尚未行眼科激光治疗者；②泌尿系感染、结石；③肿瘤；④怀孕或哺乳期；⑤曾对任何肝素或肝素样药物过敏者及患出血性疾病者；⑥严重心脏、肝脏或系统疾病。

1.3 研究方法 50 mg/d组(n=16)，应用舒洛地特(国药准字H20080567，商品名：伟素，意大利阿尔法韦士曼制药公司生产，25 mg/粒，50粒/盒)，50 mg/次，1次/d；100 mg/d组。应用舒洛地特100 mg/次，1次/d；200 mg/d组，应用舒洛地特200 mg/次，1次/d；对照组应用厄贝沙坦(国药准字H20000540，商品名：伊泰青，珠海润都制药股份有限公司生产，150 mg/粒，14粒/盒)，150 mg，口服，1次/d。4组均治疗30 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.4 观察指标 疗程结束后检测：(1)SBP、DBP；(2)HbA1c值；(3)Cr值；(4)尿白蛋白排泄率、尿白蛋白排泄率对数值(logUAER)；(5)在服用药物的同时注意观察药物的不良反应或药物的毒副作用。

2 结果

2.1 4组治疗后观察指标比较 疗程结束后3个治疗组与对照组在SBP、DBP、HbA1c值和Cr值与治疗前差异均无统计学意义(P>0.05)，舒洛地特与厄贝沙坦在治疗过程中对于BP和代谢控制或血清肌酐，均没有任何显著的变化。4组患者经治疗后logUAER值均降低，治疗前后logUAER值相比差异均有统计学意义(P<0.05)。经治疗后，4组logUAER值分别为：200 mg/d组<100 mg/d组<对照组<50 mg/d组，治疗后logUAER值相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别SBP(mmHg)DBP(mmHg)HbA1c(mmol/L)Cr(mmol/L)UAER(μg/min)50mg/d组(n=16)126±1477±76．6±0．791±23156±8 100mg/d组(n=14)131±1581±76．7±0．894±27114±6∗ 200mg/d组(n=15)133±1779±106．6±0．797±2890±4∗#对照组(n=15)127±1778±86．5±0．696±28130±7∗#△

注：与50 mg/d组比较，*P<0.05；与100 mg/d组比较，#P<0.05；与200 mg/d组，△P<0.05

2.2 不良反应 50 mg/d组出现1例腹泻、100 mg/d组出现1例皮肤反应，均为与剂量无关的、偶发的反应。

3 讨论

本临床研究通过口服不同剂量的舒洛地特治疗2型糖尿病肾病白蛋白尿期患者，并设立厄贝沙坦为对照组，观察治疗前后UAER变化来探讨其对DN治疗的有效性。为排除血糖、血压变化及饮食对患者UAER 的影响，研究选取长期血糖、血压控制良好且平稳和血肌酐稳定的2型DN患者。研究发现，DN白蛋白尿期患者应用不同剂量舒洛地特4个月后，UAER 呈剂量依赖性下降，说明舒洛地特4周治疗可显著地、剂量依赖性降低2型糖尿病肾病白蛋白尿期患者尿蛋白含量。

舒洛地特是一种高度提纯的天然葡糖胺聚糖(GAG)，由80%硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖(IGS)和20%硫酸皮肤素(DS)构成。GAG广泛分布于人体及动物体内的各器官，是血管壁的主要组成成分，在体内的作用是多方面的，对于维持血管正常的生理功能至关重要。目前DN的发病机制尚不清楚，因为血流动力学的过度滤过学说或代谢控制不良假说不能彻底解释[2]。糖尿病肾病的病理生理主要以下3个方面：(1)肾小球毛细血管基底膜(GBM)上带负电荷的GAGs丢失，导致GBM通透性增高，出现蛋白尿。(2)糖尿病患者终末期糖基化产物的累积，使转化生长因子(TGF-β1)过度表达，基质蛋白(主要为Ⅳ型胶原)产生过多，GBM增厚，最终导致肾小球硬化。(3)全身及肾小球局部凝血和纤溶系统平衡失调，血栓前状态(PTS)形成，加剧肾脏损害。舒洛地特治疗糖尿病肾病从而减少蛋白尿的原理正是从以上3个方面起作用的：(1) 补充伟素，修复GBM结构及恢复电荷屏障，减少蛋白尿。(2)伟素通过与蛋白激酶C(PKC)相互作用，抑制TGF-β1过度表达，延缓肾小球硬化，降低蛋白尿[3]。(3)伟素具有抗凝，抑制血小板聚集，溶栓的功能，全面改善PTS，延缓肾功能恶化。Blouza等[4]研究显示舒洛地特降低2型糖尿病肾病尿蛋白含量几乎呈线性的剂量-效应关系，与安慰剂相比，最高剂量200 mg/d可有效降低尿白蛋白排泄率，即使50 mg/d，仍然也有治疗效果，与本研究结果相符。

总之，舒洛地特通过内皮的保护功能和全面的抗血栓的功能可显著降低2型糖尿病肾病患者UAER，但远期治疗效果以及长期应用的有效性仍需经一步研究。对国人来说，尚需更大规模的研究以找到更合适的量效比。

1 Parving HH.Protection of kidney funtion and derease in albuminatir in insulin dependent diabetics with nephropathy.Br Ned J，1988，297：1086.

2 The Multi Center Acute Stroke Trial Europe Study Group.Thrombo lytic TherapyWith Strep tokinase in acute ischemic stroke.The New England Journal of Medicine,1996,18:145-150.

3 Ceol M，Gambaro G，Sauer U，et al.Glycosaminoglycan therapy prevents TGF-betal overexperssion and pathologic changes in renal tissue of long-term diabetic rats.Am Soc Nephrol， 2000， 11：2324-2336.

4 Blouza S，Dakhli S，Abid H，et al.Efficacy of low-dose oral sulodexide in the management of diabetic nephropathy：DAVET(Diabetic Albuminuria Vessel Tunisia Study Investigators).Nephrol，2010，23：415-424.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.02.011

528415 广东省中山市陈星海医院

黄明智，528415 广东省中山市陈星海医院； E-mail：wisdomshuang@163.com

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1002-7386(2014)02-0191-02

2013-07-11)