拉米夫定联合阿德福韦酯在失代偿期乙型肝炎肝硬化患者中的应用效果

赵波

·论著·

拉米夫定联合阿德福韦酯在失代偿期乙型肝炎肝硬化患者中的应用效果

赵波

目的 探讨拉米夫定联合阿德福韦酯在失代偿期乙型肝炎肝硬化患者中的应用效果。方法选取失代偿期乙型肝炎肝硬化患者80例，随机分为观察组和对照组，每组40例，对照组采用拉米夫定治疗，观察组在此基础上联用阿德福韦酯治疗，观察2组治疗前后肝功能的改变情况改变，比较2组患者乙肝病毒(HBV-DNA) 转阴率情况。结果2组在治疗48 周时，肝功能指标和Child-Pugh评分均明显好转，而观察组优于对照组(P<0.05)；24周时观察者与对照组组治疗后HBV-DNA 水平均明显下降，转阴率分别为80%和77.5%，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗48 周后，观察组与对照组HBV-DNA 转阴率分别为100%和75%，观察组显著优于对照组(P<0.05)。结论拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化，疗效肯定，安全性和耐受性良好，适合临床应用。

拉米夫定；阿德福韦酯；肝炎，乙型；肝硬化；失代偿期

慢性乙型病毒性肝炎是一种严重危害人民健康的疾病，由于乙肝病毒的复制造成肝脏组织炎症、坏死、纤维组织增生而逐步发展至肝硬化。在乙型肝炎肝硬化代偿期患者中，由于乙肝病毒的复制，可使肝脏组织病变继续进展，从而导致患者出现腹水、消化道出血、肝性脑病等失代偿性肝硬化的表现，甚至发展为肝细胞癌。乙肝肝硬化患者预后较差，病死率明显增高[1]， 1年的生存率为55%～70%，而5年的生存率为14%～35%[2]。随着拉米夫定抗病毒药物的应用，使得患者HBV-DNA定量明显下降，肝功能得到了极大的改善了，延缓了病情的发展，从而延长了患者的生存期，减少肝移植手术的需求。但在临床应用中，拉米夫定易导致病毒的变异，乙肝病毒再次复制，从而加重肝功能损害[3]。越来越多的研究认为，联合用药可避免拉米夫定耐药所带来的问题[4]。本研究采用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2011年3月至2012年12月收治入院的经诊断符合失代偿期乙型肝炎肝硬化患者80例，其中男48例，女32例；年龄为18～68岁，平均年龄(43±6)岁；病程2～8年，平均病程(6±3)年。80例患者均符合2000年西安会议《病毒性肝炎治疗方案》中的失代偿期肝硬化的诊断标准[5]。入院辅助检查所有病例HBV-DNA为阳性，肝功能Child-Pugh分级均为B、C级，并排除其他原因引起的肝硬化。80例患者随机分为观察组和对照组，每组40例。所有患者均签署知情同意书接受治疗。2组患者年龄、性别比、病程以及肝功能评分差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 2组均给予甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽及人血白蛋白和螺内酯、呋塞米等保肝、利尿、补充白蛋白等常规综合治疗。观察组在上述治疗基础上加用拉米夫定100 mg/d和阿德福韦酯10 mg/d治疗；对照组在常规治疗基础上仅加用拉米夫定100 mg/d，以上2组均给药1次/d。开始抗病毒治疗后分别在24周和48周时复查肝功能、HBV-DNA定量，给予计算Child-Pugh评分等进行评价。

1.3 观察指标 观察2组治疗24、48周时肝功能(ALT及TBiL)及Child-Pugh评分情况，以及HBV-DNA的水平及转阴情况。

2 结果

2.1 2组治疗48周后肝功能及Child-Pugh评分比较 2组经积极治疗后肝功能改善良好(P<0.05)，但观察组效果显著优于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 2组治疗前后HBV-DNA变化比较 治疗前2组病例血清HBV-DNA 水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组治疗24 周和48 周后HBV-DNA 水平均显著下降，24周2组HBV-DNA转阴率比较差异无统计学意义(P>0.05)，48周时观察组下降幅度明显强于对照组(对照组有1例病例出现拉米夫定耐药更改治疗)(P<0.05)。见表2。

组别ALT(U/L)治疗前治疗后AST(U/L)治疗前治疗后TBiL(mol/L)治疗前治疗后Child⁃Pugh评分治疗前治疗后观察组264±6478．9±21∗#254±7072±30∗#83±2332±14∗#9．8±2．46．1±2．3∗#对照组257±6398．9±23∗253±7099±31∗83±2443±20∗9．7±2．68．0±2．5∗

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表2 2组患者治疗前后HBV-DNA变化水平比较 例(%)

注：HBV-DNA转阴指HBV-DNA定量<500 U/ml

3 讨论

我国是乙肝的高发区，慢性乙型肝炎是肝硬化、肝癌发生的主要原因。慢性乙型肝炎之所以进展为肝硬化，最根本原因是由于HBV 持续复制，反复造成肝脏损害并造成肝纤维化、肝硬化，部分患者一经发现即为肝硬化失代偿期，如不及时治疗，可导致肝衰竭、肝癌等情况，严重影响了患者的生活质量，降低了患者的生存率[6]。

目前肝硬化的治疗目标主要是延缓肝硬化的进展，减少并发症、癌变及肝衰竭，从而改善患者的生活质量及延长生存时间[7]。核苷类似物的发现，是对乙肝的一个重大突破，特别是对于已经肝硬化不能使用干扰素抗病毒的患者。目前，有充分的临床证据证实拉米夫定能有效延缓肝硬化进展，减少肝癌的发生。拉米夫定通过在体内代谢生成具有活性的拉米夫定三磷酸盐，抑制HBV聚合酶的活性，从而阻断HBV病毒DNA链的合成[8]。拉米夫定抗病毒作用迅速，能使患者HBV-DNA迅速下降，从而显著改善患者肝脏功能，但单用拉米夫定过程中易出现耐药，5年耐药率达70%，一旦出现耐药会导致病毒反弹、肝功能再次异常甚至急剧恶化，这对于需终生服药的肝硬化的患者是十分不利的，故临床上目前不主张对肝硬化患者单用拉米夫定抗病毒治疗。

阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，进一步被磷酸化为有活性的阿德福韦二磷酸盐，后者可以与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，并且可以渗入到病毒DNA后引起DNA链延长[9]。也在乙型肝炎肝硬化中。阿德福韦酯虽耐药变异率较低，但单独使用治疗初期抑制病毒作用较弱，病毒负荷下降慢，不能快速起作用，单独应用对肝硬化失代偿期患者不适合[10]。两者联合既克服了阿德福韦酯抗病毒效率不高的缺点，又减少拉米夫定耐药的发生，对于肝硬化的患者是理想的选择。

本研究采用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者发现，在治疗48周时，肝功能指标和Child-Pugh评分均明显好转，效果优于对照组(P<0.05)；24周时观察组与对照组经抗病毒治疗后HBV-DNA 水平均明显下降，HBV-DNA转阴率相似(P>0.05)； 48 周时，对照组HBV-DNA 转阴率分别为75% ，观察者全部转阴，转阴率为100%，差异有统计学意义(P<0.05)。在治疗中2组均未出现严重不良反应，安全性可靠。

综上所述，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者效果显著，耐药率低，安全性高，适合乙肝肝硬化患者长期使用。

1 邱源旺，黄利华，周红燕，等．乙型肝炎肝硬化失代偿期患者抗病毒治疗的疗效分析．中华肝脏病杂志,2011,19:130-132.

2 姜宏伟，王哲培.拉米夫定联合阿德福韦酯对失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效观察.中华医院感染学杂志,2013,23:902-903.

3 陈曙红，何灿明，谭正炳，等． 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化疗效观察.社区医学杂志,2011,9:20-21．

4 Schiff E，Lai CL，Hadziyrannis S，et al． Adefovirdipivoxil for wait-1isted and post-1iver transplantation patients with lamivudiner esistant hepatitis B:final long-term results．Liver Transpl，2007，13:349-360．

5 朱建清.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗对失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效影响研究.医药论坛杂志,2011,32:160-162.

6 施云珍,李朝霞,曹天高,等.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察.中国高等医学教育,2011,11：131-132.

7 刘继旭，罗安云，王明桃.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效观察.吉林医学,2012,33:4133-4134.

8 唐建平.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察.中国医药指南,2011,9:89-90.

9 Chen CJ,Yang HI,Su J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma aceross a bilological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA,2006,295:65-73.

10 薛扬.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床疗效观察.中国当代医药,2012,19:49-50.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.02.009

518067 广东省深圳市南山区蛇口人民医院感染科

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1002-7386(2014)02-0187-02

2013-07-10)