Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55混合游离膜处方及性能的研究

★ 肖林林 黄小英 熊耀坤 曾文雪 吴亚芬

(1.赣州市人民医院 江西 赣州 341000；2.江西中医药大学 江西 南昌 330004)

Eudragit®L30D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物的水分散体，在pH值大于5.5时溶解，是药剂辅料中一种常用的肠溶衣材料。Eudragit®NE30D是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯多聚物(2∶1)的水分散体，呈非pH值依赖性，常用来调整肠溶衣膜的延展性。两者混合，在制药工业中被广泛用于缓释包衣膜的制备[1，2]。为了优化包衣处方和筛选附加剂，更好地评价薄膜衣的质量，本实验对Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55混合游离膜的机械强度、吸水膨胀性、水蒸气透过性和pH敏感性几个方面进行了考察。

1 材料和仪器

1.1 材料 DRK101电子拉力试验机(济南仪器有限公司)、测厚规(桂林量具刃具厂)、手持测厚仪(上海六菱厂)、HZS-H型超级水浴恒温振荡器(哈尔滨东联)、恒温磁力搅拌器(德国GMBH&Co.KG)；FA25型高剪切混合均质机(德国FLUKO)、PHSJ-4A型实验pH计(上海雷磁仪器厂)。

1.2 仪器 Eudragit®L30D-55(德国deggusa公司)、Eudragit®NE30D(德国deggusa公司)、柠檬酸三乙酯(TEC，上海光铧科技有限公司)、聚乙二醇6000(PEG 6000，广东光华化学厂)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP，汕头市西陇化工厂)、超细滑石粉(广州天泰化轻有限公司)、水杨酸(天津市大茂化学试剂厂)、所用试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 游离薄膜的制备 采用平板铸模法制备游离薄膜。将大小为10×20cm2洁净玻璃板置于水平台面上，分别量取10mL含三种不同增塑剂(TEC，PEG 6000，DBP)的Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55混合包衣液倾注其上。玻璃模版在(40±2)℃、RH50%烘箱中干燥3h后取出，室温下脱膜，剪成适宜大小的膜片，再将膜片置于硅胶干燥器中常温贮存3d后使用，使用前在膜不同部位测定膜厚，取平均值(n=3)，将变异系数大15%的膜弃去[3]。在包衣液处方中，增塑剂的种类和用量及包衣层的厚度是影响药物释放速率的关键因素，因此选择增塑剂种类(A)、增塑剂用量(B)、Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55的比例(C)作为考察因素，选用L9(34)正交表进行实验，对薄膜的机械强度、吸水膨胀性、水蒸气透过性和pH敏感性几个性能方面进行了考察。试验安排见表1、表2。

2.2 膜的吸水膨胀性试验 取2.1项下所制游离膜，剪切成直径为2cm的圆形薄膜，实验中膜的面积均一致，用千分尺测定厚度。圆形膜片置于溶出仪内，浸入适量的0.1mol/L HCl溶液中，温度控制在37±0.5℃，均静置3h后取出，用滤纸拭去表面的液滴，称定湿重，然后于37℃真空干燥箱中减压干燥至恒重，称定干重，计算差重，即为膜的吸水重[4]。按下式计算膜的膨胀指数：

Is(%)=(Ws-Wd)/Wd×100%

其中Ws为膜的湿重，Wd为膜的干重[5]。

结果见表3。

表1 正交试验因素水平表

表2 L9(34)正交表设计

表3 游离膜在0.1 mol/L HCl中的膨胀性(n=3)

经SPSS12.0对试验数据进行方差分析，发现增塑剂的种类对膜的膨胀指数Is具有显著性影响，而增塑剂用量和薄膜的厚度对Is无显著性影响。当以PEG 6000为增塑剂时，Is明显较以TEC和DBP为增塑剂时更大。膨胀指数Is是评价肠溶薄膜衣控释好坏的重要参数，若Is较大，表明薄膜在介质中膨胀相对较快，聚合物之间的空隙也会随之增多，使得水分更易进入，从而会加速药物释放[6]。对Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55混合薄膜衣来说，其pH敏感点为pH 5.5，最佳释药部位在十二指肠，应尽量避免在0.1 mol/L HCl介质中释药，以Is较小为佳，故若从Is的角度考虑，应选择TEC作增塑剂，同时提示，在包衣时要适当控制包衣膜的厚度。

2.3 游离膜机械性质检查

2.3.1 原理 游离膜的机械性能常用拉伸试验来评价，抗张强度表示膜的强度大小，较高的抗张强度表明有较好的耐磨性；弹性模量是膜硬度和弹性的综合量度，一般与包衣膜的标示架桥有关，较小的弹性模量说明膜的弹性大，通常预示着较低的标示架桥率的发生。理想的包衣膜强度高韧性好，即抗张强度大和断裂伸长率均较大。

其中δ为膜的抗张强度g/mm2；E为膜的杨氏模量g/mm2；a、b、l分别为膜的厚度、宽度和长度mm；A为膜的横截面积mm2。

2.3.2 方法[7]将膜制成哑铃形(长50mm，中间测试部分宽10mm)，测定膜上不同部位的厚度(0.085～0.115mm，n=5)选取RSD<15%且在显微镜观察下无刻痕的膜备用。利用电子拉力机进行拉伸实验，固定膜上下两端夹具的位置，匀速拉伸直至膜断裂(v=10mm/min).记录膜负荷-位移曲线最初直线部位的斜率(slope，单位g/mm)及最后断裂力(BF，单位：g)，计算上述两个指标。实验过程中要保证膜条不滑动，若靠近夹具处撕裂，所得结果都应弃而不用，每份样品做5次，结果取均值(环境温度为25℃，RH为60%)。结果见表4。

表4 游离膜的机械性能参数

由结果可以看出，每一种增塑剂(即A=TEC、PEG 6000、DBP)，随着用量的逐渐增加，抗张强度、弹性模量变小，说明膜的强度减小、伸长率显著变大弹性更好，说明膜的韧性变好。因为随着增塑剂的浓度的增加，断裂功先变大后减小，只有当增塑剂在适宜的浓度下，膜的抗负载能力较好，即20%为最佳选择。而膜材Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55的比例对杨氏模量和抗张强度影响不大。结果还显示当增塑剂用量为同一水平时，不同增塑剂的抗张强度大小为：TEC>PEG 6000>DBP;杨氏模量大小为：PEG 6000>DBP>TEC，提示增塑剂TEC较好。

2.4 游离膜的水蒸气透过性试验 取注射用小西林瓶(瓶口直径0.4cm)若干，瓶内装入干燥至恒重的变色硅胶，用千分尺及直尺测膜厚及透湿面积，将游离膜用502胶严密封于瓶口，精密称重后，放入一定温度和湿度的容器中(26℃，RH 90%)，分别于12,24,36,48h精密称小瓶重，绘制透湿量-时间曲线，即可求斜率k，计算出膜透湿系数K,比较不同Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55混合膜的K值。

原理：菲克定律(Ficks Law)是测定膜透湿性的研究基础。透过薄膜的水蒸气量符合下列关系式：

图1 Eudragit L30D-55游离膜的透水量与时间的线性关系图

9种薄膜样品在不同湿度环境下的透湿性试验结果见表5。

表5 在湿度为90%的条件下游离膜的透湿性

对RH 90%湿度条件下的透湿系数K的试验结果进行方差分析，表明三种因素对K值均无显著性影响(P>0.05)。对结果进行综合比较，发现K值随着Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55比例的增加而增大，不同增塑剂种类也在不同程度上影响膜的透湿性，其中PEG 6000对Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55混合游离膜透湿性影响较明显，邻苯二甲酸二丁酯的影响最小，为延长药物的贮存期，提高其防潮性能，应选择TEC或DBP作增塑剂。

2.5 游离膜的pH敏感性试验 分别往四个锥形瓶中倒入适量的pH 1.0的HCl溶液及pH 5.0、pH 5.5、pH 7.8的磷酸缓冲液，各放入一片经正交试验优化后制备的干燥游离膜片，温度控制在37±0.5℃。于水浴振荡器中恒温振荡2h后观察游离膜片的溶解情况，以膜片失去完整性，溶液变浑浊为指标，判断膜的pH敏感点[9]。结果见表6。

表6 游离膜在不同pH条件下的溶解情况

从表中可以看出，Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55混合游离膜在pH1.0的HCl溶液及pH5.0以下的磷酸盐缓冲液中均不溶解,在pH5.5的介质中有部分溶解，而当pH为7.8时，膜片全部溶解，由此可以判断pH5.5为Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55混合游离膜的pH敏感点。

3 讨论

3.1 薄膜衣的保护作用的大小很大程度上决定于薄膜衣的机械性质。市售薄膜衣不仅包含聚合物本身，还包含有其他组份。增塑剂的种类和用量对游离膜的性能有很大影响，其中对机械性能影响最大，然而不同的膜材所需的增塑剂及其用量大相径庭，通过对Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55混合游离膜性能考察，确定TEC作为Eudragit®NE30D和Eudragit®L30D-55混合的增塑剂，其最佳用量为20%。

3.2 游离薄膜的制备方法很多，最常用的主要有喷雾法和平板铸模法，喷雾法制备的薄膜是逐层形成的，这种膜与实际包衣较相似，但均匀度较差，过程较难控制。而铸膜法是一次浇铸，聚合物逐渐交联而成，所以一般喷雾法制备的膜的密度比浇铸法制备的膜要小[10]。尽管实际应用的缓、控释包衣制剂多采用喷雾法制备，但从制备游离膜实验的可行性和方便的观点出发，则以平板铸模法制备膜更优。

3.3 膜的吸湿性用单位时间吸水物质的增重表示。Fick'S第一定律是测定膜吸湿性的研究基础。可由Fick'S第一定律求出透湿系数K。膜的透湿系数K越大，表明膜的吸湿性越大。包衣膜的透湿性是评价其性质好坏的重要指标，它关系到对湿不稳定药物的稳定性、辅料吸湿引起制剂的破坏等问题。衣膜的通透性不仅可以反应出包衣对水蒸汽的阻隔作用，还可以间接反应出对其他气体如氧气的隔绝作用。

[1]Bodmeier R，Pateratakul O．Evaluation of drugcontaining poN nler fihns prepared from aqueous latexes[J]. Pharm Res，l989，6(8)：725-730.

[2]Watano S，Ando K，Miyanami K，et al．Preparation of core particles for aqueous fihn coating using agitation fluidized bed[J]. Chem Pharm Bull，1997，45(Dec)：2 039.

[3]张立超，胡晋红，连佳芳，等. 两种增塑剂的用量对控释包衣膜力学和药物渗透性能的影响[J]. 第二军医大学学报，2002,23(5)：579-580.

[4]周宇，蒋雪涛，姜管徐，等.5-氨基水杨酸结肠定位脉冲释放片体外游离膜的透水率研究[J].解放军药学学报，2000，16(3)：125-127.

[5]A. Akhgari, F. Farahmand, H. Afrasiabi Garekani,et al. Permeability and swelling studies on free films containing inulin in combination with different polymethacrylates aimed for colonic drug delivery[J].European journal of pharmaceutical sciences，2006，28:307-314.

[6]高申.现代药物新剂型新技术[M].北京:人民军医出版社，2002:52.

[7]Parikh NH,Porter SC, Rohera BD. Tensile properties of free films cast from Aqueous E thylcellulose Dispersions[J].Pharm Research,1993,10(6):810-815.

[8]牟晓虹，张汝华，祝红杰.羟丙基甲基纤维素酞酸酯游离膜的透湿性及附加剂影响[J].中国药学杂志，1994，29(8):470-473.

[9]邵自强，郑一平，李胤.醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯的性能表征[J].华西药学杂志，2005，20(2):142-144.

[10]陆彬.药物新剂型与新技术[M].第二版.北京：人民卫生出版社，2005：430.