甘草酸二铵预防抗结核药物所致肝损害的临床研究

陈 皋

(四川省德阳市人民医院 感染科, 四川 德阳, 618400)

结核病是一种慢性病，由结核菌感染所引起，可侵及人体各个器官。相关数据显示，抗结核过程中引起的肝功能损害发生率很高并已位居药源性肝损害的首位[1]。药源性肝损害是抗结核治疗过程中最常见的不良反应之一，严重时可影响治疗进程或致使治疗中断，因此抗结核药物所致肝损害一直是大家关注的焦点，而是否预防性使用护肝药物也是大家争议的焦点[2]。本研究以肝功能正常的417例服用抗结核药物的患者为研究对象，通过预防性服用护肝药物，观察其肝功能损害情况，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月—2013年6月在本院感染科门诊及住院治疗的患者417例，其中男259例，女158例，年龄18～78岁，平均年龄(47.83±16.64)岁，其中肺结核159例，结核性胸膜炎134例，结核性腹膜炎48例，结核性脑膜炎33例，淋巴结核43例。所有患者随机分为4组：甘平组122例，肝苏组97例，当飞组107例，对照组91例。在服用抗结核药物之前排除肝结核，既往肝病史患者，并且血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平和肝功能常规检查正常，无脾脏肿大情况，排除药物、饮酒等损伤肝脏因素。4组患者年龄、性别、病程等一般资料比较无显著差异(P>0.05), 具有可比性。

4组患者均常规给予以下方案进行抗结核治疗：异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d, 乙胺丁醇0.75 g/d, 吡嗪酰胺1.5 g/d。在此基础上，甘平组给予甘草酸二铵肠溶胶囊, 150 mg/次, 3次/d; 肝苏组给予肝苏片5片/次，3次/d; 当飞组给予当飞利肝宁片2片/次, 3次/d; 对照组未服用以上护肝药物。治疗期间禁止饮酒和高脂饮食。

2 结 果

2.1 4组患者治疗后症状和体征变化情况

甘平组、当飞组、肝苏组和对照组的临床不适感发生率分别为10.66%, 24.30%, 30.93%和74.73%。甘平组的临床不适感发生率低于当飞组、肝苏组和对照组，差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。肝苏组和当飞组的临床不适感发生率显著低于对照组(P<0.01), 但当飞组和肝苏组的临床不适感发生率比较差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

2.2 4组患者血清ALT水平比较

治疗前4组的ALT水平无显著差异(P>0.05)。抗结核治疗1月后，甘平组、当飞组和肝苏组的血清ALT水平显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01); 与肝苏组比较，甘平组和当飞组血清ALT水平显著降低(P<0.01); 甘平组血清ALT水平虽低于当飞组，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。抗结核治疗3个月后，4组的血清ALT水平比较为甘平组<当飞组<肝苏组<对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表1 4组患者治疗后症状和体征变化情况 [n(%)]

与对照组比较，**P<0.01; 与肝苏组比较，##P<0.01; 与当飞组比较，△P<0.05。

表2 4组患者各时间段血清ALT水平比较

与对照组比较，**P<0.01; 与肝苏组比较，##P<0.01; 与当飞组比较，△△P<0.01。

2.3 4组肝损伤发生情况比较

4组的肝损伤发生率分别为4.92%(6/122), 12.15%(13/107)，12.37%(12/97)和42.86%(39/91)。与对照组比较，甘平组、当飞组和肝苏组显著降低，差异具有统计学意义(P<0.01)。甘平组肝损伤发生率低于当飞组和肝苏组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

结核病病程长，一般需要6～8个月，而且临床治疗过程中会出现不同程度的不良反应[5]，其中肝功能损害是抗结核治疗中最常见的不良反应之一，严重时可影响治疗进程或致使治疗中断，从而影响结核病的治愈率。ALT升高是肝脏功能异常的表现之一。结核药物引起肝脏损害是目前研究的热点，大多数结核药物引起肝脏损害的报道来自亚洲、欧洲及美国，亚洲国家中以印度的发生率较高[3-4]。

抗结核药物引起肝损害的确切机制尚不十分清楚。肝脏是大多数药物的代谢转化场所，因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害。发生机制大致分为两类，即肝细胞中毒和变态(过敏)反应。中毒性肝损伤时药物大部分经细胞色素P450(CYP450)氧化还原代谢，此过程产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物通常与谷胱甘肽(GSH)结合而解毒。如过量服药或遗传性代谢异常，则代谢产物大量生成，耗竭肝内GSH，即发生肝细胞中毒性坏死。这种损伤是剂量依赖性的，可以预测。而免疫介导的变态反应或过敏性肝损害时，药物代谢生成的活性代谢产物与内源性蛋白质共价结合形成免疫复合物，转变为具有抗原性的活性代谢产物，从而引发机体的细胞免疫或体液免疫反应，导致肝损害。所以，预防性使用护肝药物，可以减轻肝细胞中毒和变态反应[6]。

抗结核药物致肝损害的治疗目前以对症、非特异降酶退黄、解毒剂为主。天晴甘平是中药甘草有效成分的第三代提取物，主要成分为甘草酸二铵，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，该药在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应，有较强的抗炎，保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，适用于伴有ALT升高的急、慢性肝炎的治疗。本研究亦发现，使用天晴甘平治疗抗结核药物所致肝损伤发生率为4.92%(6/122), 低于当飞组13.08%(13/94)、肝苏组12.37%(12/97)和对照组42.86%(39/91), 而治疗3个月后4组的血清ALT水平比较为甘平组<当飞组<肝苏组<对照组，差异有统计学意义(P<0.01), 说明天晴甘平可有效较低抗结核药物所致的肝损害，并且优于其他3组。

[1] 薛离君. 甘草酸二胺对抗痨药物所致肝损害的疗效[J]. 吉林医学, 2012, 33(29): 6325.

[2] Frieden T R, Sterling T R, Munsiff S S, e t al. Tuberculosis[J]. Lancet, 2003, 362(9387): 887.

[3] Yee D, Valiquette C, Pelletier M, et al. Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(11): 1472.

[4] Sharma S K, Balamurugan A, Saha P K, et al. Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166(7): 916.

[5] 于星, 王春飞. 复方益肝灵胶囊预防抗结核药物所致肝损伤48例临床观察[J]. 新中医, 2014, 6(6): 73.

[6] Saukkonen J J, Cohn D L, Jasmer R M, et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(8): 935.