二甲双胍对多囊卵巢综合征患者血脂代谢及胰岛素抵抗状态的影响

杨志勤, 张学会, 唐新生

(江苏盛泽医院, 1. 药剂科; 2. 妇产科, 江苏 苏州, 215228)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女常见的疾病，以内分泌和糖代谢异常为主要病理特征，内分泌异常表现为高雄激素反应，促黄体激素(LH)水平增高和促黄体激素/促卵泡素(LH/FSH)比值增高，此外，患者通常还表现出明显的胰岛素抵抗(IR)[1-2]。二甲双胍是治疗2型糖尿病的有效药物，可改善患者胰岛素敏感性。近年来的研究发现，二甲双胍在PCOS的治疗中可发挥重要作用[3]：不仅能减轻患者体质量，改善胰岛素敏感性，还可改善其多毛症状，促使睾酮(T)和游离睾酮(FT)恢复正常，从而促进月经恢复正常。本研究观察了二甲双胍对PCOS患者血脂代谢、IR状态的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年2月—2014年5月在江苏盛泽医院妇产科就诊的PCOS患者115例，所有患者均符合2013年美国内分泌学会颁布的PCOS诊疗指南的相关诊断标准[4]，排除先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、促性腺激素低下、卵巢早衰及高催乳素血症等患者，且所有患者在入组前3个月内均未服用避孕药、二甲双胍、安体舒通等药物。115例患者随机分为二甲双胍组45例，联合组32例，对照组38例。二甲双胍组年龄19～35岁，平均(28.25±3.27)岁；体质量指数(BMI)为(27.83±4.16) kg/m2。联合组年龄20～34岁，平均(27.47±3.56)岁; BMI(27.24±3.58) kg/m2。对照组年龄19～35岁，平均(28.49±3.14)岁; BMI(27.52±4.31) kg/m2。3组患者年龄、BMI、临床症状等一般资料无显著差异(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：二甲双胍组从月经第3～5天起给予二甲双胍口服，500 mg/次, 3次/d，连用21 d，停药7 d后重复用药，连用3个周期；联合组在上述基础上加用炔雌醇环丙孕酮片，每晚口服50 mg, 疗程同上；对照组给予炔雌醇环丙孕酮片治疗，剂量及疗程同上。

1.2.2 检测方法: 3组均在治疗前及治疗3个月后，晨起空腹抽取静脉血5 mL检测各生化指标。采用全自动生化检测仪测定血脂代谢指标；性激素指标均在卵泡期即月经来潮3～5 d测定，游离睾酮指数(FAI)=总睾酮/性激素结合球蛋白(SHBG) 100; 采用放射免疫分析法测定血清胰岛素浓度，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖，并采用稳态评估模型的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评价IR状态，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素÷22.5。

1.3 观察指标

观察3组治疗前后临床症状、性激素指标、血脂代谢指标及HOMA-IR等变化。性激素指标包括：FSH、LH、T、SHBG、FAI。血脂代谢指标包括：总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

2 结 果

2.1 3组治疗前后临床症状变化

3组治疗前临床症状无显著差异(P>0.05); 治疗后3组临床症状均有改善，其中二甲双胍组治疗后月经异常5例(11.11%, 5/45)，痤疮5例(11.11%, 5/45)，多毛8例(17.78%, 8/45)，单相基础体温6例(13.33%, 6/45); 联合组治疗后月经异常6例(18.75%, 6/32), 痤疮7例(21.88%, 7/32), 多毛8例(25.00%, 8/32), 单相基础体温6例(18.75%, 6/32); 对照组治疗后月经异常12例(31.58%, 12/38), 痤疮6例(15.79%, 6/38), 多毛14例(36.84%, 14/38), 单相基础体温13例(34.21%, 13/38)。二甲双胍组的月经异常、多毛及单相基础体温发生率显著低于对照组(P<0.05), 痤疮发生率与对照组无显著差异(P>0.05), 二甲双胍组与联合组之间各症状均无显著差异(P>0.05), 联合组与对照组之间亦无显著差异(P>0.05)。

2.2 3组治疗前后性激素指标变化

3组治疗前性激素指标均无显著差异(P>0.05); 治疗后除对照组FSH无显著改善外(P>0.05), 其余各指标均较治疗前显著改善(P<0.05或P<0.01); 组间比较，联合组LH、FSH、FAI均显著低于二甲双胍组及对照组(P<0.05或P<0.01)，二甲双胍组T显著低于联合组及对照组(P<0.01), 3组治疗后SHBG无显著差异(P>0.05)。见表1。

2.3 3组治疗前后血脂代谢指标及HOMA-IR变化

3组治疗前血脂代谢个指标无显著差异(P>0.05); 治疗后二甲双胍组、联合组各指标均较治疗前显著改善(P<0.05或P<0.01), 对照组仅LDL-C较治疗前显著降低(P<0.01); 组间比较，治疗后二甲双胍组TG、HDL-C均显著优于对照组(P<0.05或P<0.01), LDL-C及HOMA-IR显著优于联合组及对照组(P<0.05或P<0.01), 联合组LDL-C显著优于对照组(P<0.01)。见表2。

表1 3组治疗前后性激素指标变化

与治疗前比较, **P<0.01; 与联合组比较, #P<0.05，##P<0.01；与对照组比较，△△P<0.01。

表2 3组治疗前后血脂代谢指标及HOMA-IR变化 mmol/L

与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与联合组比较，#P<0.05; 与对照组比较，△P<0.05，△△P<0.01。

3 讨 论

PCOS是由环境、遗传等因素共同影响的神经内分泌系代谢紊乱所致的多系统疾病，多见于育龄期女性，是临床无排卵不孕的最常见原因[5-6]。目前认为，PCOS患者雄激素水平升高和排卵异常，可能与机体出现IR状态，胰岛素水平代偿性升高有关[7-8]：IR会抑制性激素与球蛋白结合，使游离T水平上升；同时胰岛素可直接作用于卵泡膜细胞，刺激雄激素分泌增加，并引起垂体促性腺激素分泌紊乱。尽管多种遗传因素可诱导机体产生IR状态，但高糖和高脂是其最主要的诱因之一，因此血脂代谢情况可作为机体IR状态的有效评估指标。

炔雌醇醋酸环丙孕酮是强效孕激素，可通过降低5α还原酶活性抑制T和双氢睾酮的作用；并可通过抑制LH分泌实现减少卵巢源性雄激素的生成；还可诱发肝酶活性实现T清除率的增加[9]。由于炔雌醇醋酸环丙孕酮在PCOS治疗中的抗雄激素作用比较确切，且对代谢指标的影响不大，因此本研究以单用炔雌醇醋酸环丙孕酮作为对照组。

二甲双胍是治疗非胰岛素依赖型糖尿病的有效药物，大量研究表明其可通过提高PCOS患者体内胰岛素敏感性而达到改善其生殖功能的目的[10-11]，其具体机制可能是：二甲双胍可促进外周组织对葡萄糖的利用，加速无氧酵解，缓解或抑制肠壁对葡糖糖的吸收，从而降低血胰岛素水平，减轻胰岛素对卵泡刺激素的刺激作用，起到直接或间接降低雄激素的作用[12]。二甲双胍还可以直接作用于垂体调节LH的分泌，并可直接作用于下丘脑促性腺素释放激素神经元，从而实现对神经内分泌系统的调节。此外，二甲双胍还可促进游离脂肪酸的再脂化、抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸从脂肪细胞内输出，进而改善脂代谢，增加胰岛素敏感性。因此，本研究分别以二甲双胍单用及联合炔雌醇醋酸环丙孕酮作为治疗方案，观察其对PCOS患者代谢指标的影响。

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