某肿瘤医院去甲万古霉素使用情况调查分析

刘 妮，龚 倩，朱 青，符一岚，曹丽芝

0 引言

万古霉素类为三环糖肽类抗生素，是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等多重耐药革兰阳性菌株感染的首选药物，在临床上占据重要地位，其临床使用日趋广泛。20世纪80年代相继出现了万古霉素耐药性肠球菌(VRE)及耐药金葡菌(VRSA)引起的感染病例，并且体外已证明耐万古霉素肠球菌的耐药基因可以轻易地整合到金黄色葡萄球菌(SA)中，从而使后者对万古霉素耐药成为可能，其临床合理应用引起了医药界的高度关注。卫生部《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》(卫办医政发[2009]38 号)(下称《38 号文件》)中，万古霉素和去甲万古霉素被列为“特殊使用”类别管理[1]。

为了解万古霉素类在某院肿瘤患者中的应用情况(该院品种为去甲万古霉素)，笔者调查了2013年1-7月该院使用去甲万古霉素的住院病历，对用药中存在的问题进行分析，为规范临床使用提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源与处理 采用回顾性调查方法，统计2013年1-7月该院住院患者使用去甲万古霉素(商品名：万迅，华北制药股份有限公司)的病历共87份，通过查阅病历，获取有关临床信息，具体包括：患者年龄、性别、临床诊断、科室、药物用法用量、使用时间、用药前后实验室检查指标、病原学检查、药敏试验、血药浓度监测、用药权限、联合使用抗感染药物等，将原始数据录入Excel，并进行相关统计分析。

1.2 用药合理性判断标准 依据《抗菌药物临床应用指导原则》、药品说明书、《万古霉素临床应用中国专家共识》等[2-4]，判断用药的合理性。主要从适应证、用法用量、疗程等方面来判断用药的合理性。

1.2.1 适应证标准 ①预防用药：根据卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知，在手术预防中，万古霉素/去甲万古霉素适用于MRSA检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术。根据热病(第40版)，万古霉素/去甲万古霉素适用于腹膜透析导管置入手术预防用药[5]。根据《非外科手术预防用抗感染药物的使用指南》，可根据诊疗过程的特点和患者患感染性心内膜炎的风险水平，选用万古霉素/去甲万古霉素进行预防治疗[6]。②治疗用药：耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是MRSA或耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染；粒细胞缺乏症高度怀疑阳性菌感染的患者；去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。

1.2.2 用法用量标准 去甲万古霉素：成人0.8～1.6 g/d，分2～3次静滴；小儿每日16～24 mg/kg，分2次静滴。溶媒仅可选择生理盐水或5%葡萄糖注射液，药物浓度应低于0.4%，静滴60 min以上或以 10 mg/min的速度给药。当每次剂量超过1.0 g时，输注时间应延长至1.5～2.0 h，但无需采用持续静脉滴注方式。根据美国MRSA指南中关于治疗疗程的推荐意见判断疗程是否适宜，一般不超过14 d。

1.2.3 用药权限标准 去甲万古霉素为特殊使用级，需高级职称医师处方，特殊情况可越级使用，紧急使用处方量≤24 h。有抗菌药物特殊使用申请或病程中有记录(上级医师查房意见、会诊意见)。

1.2.4 其他标准 特定人群应进行血药浓度监测(TDM)：①应用大剂量，维持血药浓度在15～20 mg/L，并且疗程长；②肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者；③合用其他耳肾毒性药物的患者；④严重感染者；⑤伴有病理性肥胖的患者；⑥分布容积有波动的患者。抗感染药物联用要有指征，配伍合理等。

2 结果

2.1 用药一般情况 2013年1-7月该院使用去甲万古霉素的住院患者共87例，均为肿瘤患者；其中，男55例，女32例；年龄最大74岁，最小18岁，平均49.05岁，60岁以上的患者16例；住院总天数最长104 d，最短3 d，平均28.23 d；使用去甲万古霉素总天数最长14 d，最短1 d，平均5.92 d；87例去甲万古霉素的处方均为高级职称医生开具，并且病程中有记录。对去甲万古霉素一般用药情况统计见表1。

表1 去甲万古霉素用药的一般情况(例)

2.2 病原学检查 87例患者中，进行病原学检查的65例，占74.71%，送检标本包括痰、静脉血、分泌物、脑脊液、尿液、咽拭子、体表细菌培养等。24份病历细菌培养为阴性，在细菌培养阳性的42个病例中，分离检测的病原菌中革兰阳性菌32例，包括MRSA 16例，革兰阴性菌9例。具体情况见表2。

表2 65例患者细菌培养情况

2.3 联合用药 抗菌药物联合用药39例(44.83%)，其中2联38例，3联1例。联用的抗菌药物有头孢哌酮钠他唑巴坦钠27例，亚胺培南西司他丁钠6例，奥硝唑2例，左氧氟沙星3例，氨曲南1例，美罗培南1例，头孢他啶1例。

2.4 不良反应与用药监测 给药前和给药过程中监测肝、肾功能者23例(26.44%)，未监测肝、肾功能者64例(73.56%)。87例患者均未进行血药浓度监测。87份病历中未记录明显的不良反应，23例通过监测患者使用去甲万古霉素前后的血清肌酐水平的变化情况，显示患者使用去甲万古霉素后的血清肌酐水平均在正常范围内，提示患者的肾功能未受到明显的损害。

2.5 用药合理性情况 参照上述用药合理性判断标准，只要有一项不符合标准中的规定，即判断为不合理。87例中完全符合标准的30例(34.48%)，不符合标准的57例(65.52%)。其中适应证不适宜42例，包括19例预防用药不合理，18例经验用药不合理，5例治疗用药不合理；用法用量不适宜1例；溶媒不适宜27例；疗程不适宜33例，疗程不适宜主要表现为未根据病原学检查结果及临床症状及时调整用药。

3 讨论

3.1 去甲万古霉素使用的适应证 万古霉素是治疗耐药G+菌的重要药物，其适应证要求严格，本次调查中，48.28%(42/87)的患者用药适应证不适宜，包括19例预防用药不合理，18例经验用药不合理，5例治疗用药不合理。预防用药不合理的患者均为无发热的粒细胞减少症者(粒细胞数<500/mm3)，为非手术预防用药。抗肿瘤化疗患者出现粒细胞减少时，容易并发感染，首选的预防措施为保护性隔离、对全身清洁消毒、避免黏膜及皮肤的损伤，一般不考虑预防性使用抗菌药物。有研究表明，化疗时预防性使用抗菌药物的粒细胞减少患者，2周内发生感染的几率为81.8%，不使用抗菌药物的患者感染发生率为55.6%，两者差异有统计学意义[6]。肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的患者，可以经验性地使用抗感染药物，首先考虑抗革兰阴性杆菌的广谱抗生素，高度怀疑革兰阳性菌感染的患者可以加用万古霉素[4,7-8]。治疗用药不合理主要表现为非敏感菌用药，或者为敏感菌，但未使用一线药物而直接选用了去甲万古霉素，如可以选用苯唑西林的金黄色葡萄球菌感染，直接使用了去甲万古霉素。

3.2 去甲万古霉素的药液浓度与滴速 本次调查中显示，有27份病例药物稀释浓度超过评价标准(0.4%)，输入药液过浓可致血栓性静脉炎，高浓度给药也可能增加肾脏毒性，另外，滴速过快可产生红斑样或荨麻疹样反应、皮肤发红(红人综合征)等，大多数的过敏反应与滴速过快有关[9]，因此，应该适当控制药液浓度和滴速。

3.3 去甲万古霉素与其他抗菌药物的联合使用 联合使用抗菌药物应严格掌握使用指征。本次调查中发现，联合用药的现象较为普遍(44.83%)，其中21例联合使用头孢哌酮钠他唑巴坦钠预防粒缺患者感染的发生。对于中性粒细胞缺乏伴发热的肿瘤患者，是否需要加用万古霉素应当考虑其特定指征：血液动力学不稳定或有其他严重脓毒症证据；在最终鉴定和敏感性监测结果出来前，血培养革兰阳性菌；MRSA或PRSP定植；严重黏膜炎，尤其是应用氟喹诺酮类药物预防；X线摄片检查确认的肺炎；临床怀疑严重导管相关感染；任一部位的皮肤或软组织感染[4]。另外，有报道，万古霉素、去甲万古霉素与头孢哌酮钠他唑巴坦钠存在配伍禁忌，为保障医疗安全，两种药物联合使用时，尽量间隔用药或在两组液体间输入生理盐水等措施，以避免不必要的输液反应[10-12]。

3.4 去甲万古霉素的血药浓度监测 本次调查病例均未进行血药浓度监测，只有23例患者在使用去甲万古霉素前后监测了肾功能，这23例患者使用去甲万古霉素前后的肌酐水平均在正常范围内，提示患者的肾功能未发生明显的损害,这可能与患者用药疗程短有关[13]。调查中显示，全部患者使用去甲万古霉素的天数均未超过14 d。在专家共识中提到，随着万古霉素的纯度提高，现在万古霉素剂量与血药浓度关系的线性关系已经明确，临床中不需要常规进行血药浓度监测，仅在特定人群中常规进行血药浓度监测。本次调查的87份病例中，未发现特定人群。综合上述情况，在肿瘤患者使用万古霉素是否需要常规开展血药浓度监测，需要进一步的探讨。但是肾毒性是万古霉素的主要不良反应之一[14-15]，医护人员应该重视万古霉素用药前后的肾功能监测。

通过对该院87例患者去甲万古霉素使用情况的调查与分析，可见去甲万古霉素在该院肿瘤患者中的应用还存在不合理现象。对于许多耐药的革兰阳性球菌引起的感染，万古霉素类仍然是一线用药，尚无更好的替代方案。去甲万古霉素作为一类特殊的抗菌药物，不仅要求有严格适应证，在用法用量、注意事项等方面都有明确要求。因此，应加强医师对万古霉素类规范使用的认识，做到根据临床适应证有针对性地用药，严格掌握用药剂量、控制联合用药，不断提高医师合理应用抗菌药物的水平，临床药师也应从药学的角度出发，加强此类药物的药学监护，使万古霉素类药物的应用更加安全、有效、合理。

参考文献：

[1] 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知(卫办医政发[2009]38号).

[2] 抗菌药物临床应用管理办法.2012.

[3] 抗菌药物临床应用指导原则.2004.

[4] 万古霉素临床应用中国专家共识.2011.

[5] 热病.抗微生物治疗指南[S].第40版.2010-2011.

[6] 非外科手术预防用抗感染药物的使用指南[S].2006.

[7] 张青兰,刘延方,孙慧.急性白血病并发感染时经验性应用抗菌药物的临床分析[J].临床血液学杂志,2009,22(4):193-195.

[8] 焦园园,李然,张关敏,等.143例粒细胞缺乏伴发热住院患者一线抗感染用药分析[J].中国药学杂志,2013,48(5):395-397.

[9] 刘晓东,原思佳.万古霉素与去甲万古霉素不良反应文献分析[J].药物流行病学杂志,2010,19(9):531-533.

[10]刘凌云,邹晓霞.万古霉素与注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠存在配伍禁忌[J].护理学报,2010,17(2):48.

[11]陈桂霞.注射用头孢哌酮钠-他唑巴坦钠与去甲万古霉素存在配伍禁忌[J].西南国防医药,2011,21(4):443.

[12]李慧敏,梁彬,王燕青.头孢哌酮钠他唑巴坦与万古霉素及去甲万古霉素存在配伍禁忌[J].护理学报,2008,15(10):83.

[13]刘杨,吴菊芳,萧正伦,等.1031例患者应用去甲万古霉素不良反应观察[J].中华内科杂志,2004,43(11):815-819.

[14]彭晓青,关恺珍,韦炳华.万古霉素类抗菌药物对慢性肾衰竭患者肾功能的影响[J].中国医院用药评价与分析,2011,11(5):469-470.

[15]宋文涛.临床应用万古霉素在肾功能损伤危重患者中的安全性分析[J].中国医药指南,2013,11(3):596-597.