干扰素治疗慢性病毒性肝炎引起甲状腺功能异常的危险因素分析

2014-08-15牟建立

实用药物与临床 2014年10期

牟建立

0 引言

慢性病毒性肝炎是感染性疾病中常见多发的一种，主要为乙型肝炎和丙型肝炎，二者是造成肝细胞癌及肝硬化的主要原因[1]。目前，肝炎的治疗药物以干扰素(IFN)为主，其免疫调节和抗病毒效果较好，但不良反应也较为明显。研究表明，约有14%的患者因不良反应而中断治疗，40%用药需减量[2]。甲状腺功能异常是因IFN治疗而出现的各类不良反应中最为常见的一种。本研究旨在探讨慢性病毒性肝炎患者接受IFN治疗后甲状腺功能异常的临床特征，并结合病毒及生化指标对其危险因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2010年5月至2012年4月在我院治疗的385例慢性乙型、丙型肝炎患者为研究对象，平均年龄(38.9±13.6)岁，男女比例为1.5∶1。患者慢性病毒性肝炎的临床诊断、抗病毒治疗相关适应证均与中华医学会感染病学分会、肝病学分会共同修订的《慢性乙型肝炎防治指南》、《丙型肝炎防治指南》中的相关标准相符合[3-4]。本组患者接受IFN治疗前既往半年内均无免疫调节剂及抗病毒药物治疗史；均排除HCV、HBV、HIV重叠感染，遗传性肝病，自身免疫性肝病及甲状腺功能异常。入组的患者中，155例为慢性乙型肝炎，存在HBV明确感染家族史占51.5%，对其中86例患者实施HBV基因型检测，C基因型患者57例，占66.3%；230例患者为慢性丙型肝炎，有明确输血史患者占57.7%，接受HCV基因型检测者为161例，其中基因Ⅰ型占72.0%。

1.2 IFN治疗与临床生化指标的检测患者应用派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2α)皮下注射180 μg，隔日1次，治疗共48周。丙型肝炎患者同时接受利巴韦林抗病毒治疗。

分别在抗病毒治疗前2周及治疗过程中每4～12周对患者病毒载量、肝功能及血常规进行检测，同时对甲状腺自身抗体以及甲状腺功能指标进行观察。若患者临床甲功或甲状腺血清学功能指标异常应定期检测，每4周1次；甲状腺功能相关血清学指标为游离甲状腺素(FT4)、超敏促甲状腺素(sTSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3),其参考值正常范围：9.01～19.04 pmol/L、0.35～4.94 mU/L、0.62～6.49 pmol/L；甲状腺抗体包括抗球蛋白抗体(TGAb)及过氧化酶抗体(TPOAb)，参考值范围：<4.11 U/mL、<5.61 U/mL、<5.0 U/L。甲状腺功能减退及亢进相关诊断标准由sTSH>4.94 mU/L或<0.35 mU/L来界定。参照干扰素诱导甲状腺炎相关分类标准并结合甲状腺抗体阳性与否，将甲状腺功能亢进深化区分为破坏性甲状腺炎及Graves病；减退类型则分为非自身免疫性功能减退及桥本甲状腺炎[5]。

1.3 统计学方法采用SPSS 18.0统计学软件处理本组数据，组间率及均数比较分别采用χ2检验和t检验，通过Logistic回归分析获取独立危险因素，并对其比值比进行计算，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IFN致甲状腺功能的异常率及临床类型本组患者接受IFN治疗后，甲状腺功能发生异常者共32例，占8.3%，包括甲状腺功能减退与亢进各16例，其中桥本甲状腺炎10例、破坏性甲状腺炎8例、Graves病8例及非自身免疫性甲状腺功能减退6例。临床症状较为显著的甲状腺功能异常患者10例，6例Graves病患者伴有消瘦、焦虑及心悸等临床症状，无突眼、甲状腺肿大等表现；4例桥本甲状腺炎患者中，伴有性欲减退、畏寒、乏力、心动过缓、腹胀等临床表现。

2.2 IFN治疗受甲状腺功能异常症状的影响及病情转归本组32例甲状腺功能异常患者中，接受内分泌治疗者9例，IFN停用者3例。6例Graves病患者给予抗甲状腺药物，停用IFN者2例；3例桥本甲状腺炎患者给予甲状腺素片治疗，其中停用IFN者1例。甲状腺功能出现异常患者发生时间最早在治疗第2个月，最迟则在结束治疗后7个月，中位异常时间为治疗过程中的第7个月；持续时间1～11个月不等，中位持续时间为4个月。治疗结束后，进行为期1年的随访，所有患者甲状腺功能均恢复至正常。

2.3 IFN致甲状腺功能异常的危险因素分析慢性病毒性肝炎经IFN治疗后，其中353例患者甲状腺功能处于正常水平(91.7%)；32例甲状腺功能发生异常(8.3%)。甲状腺功能正常组基线及治疗12、36及48周后，甲状腺抗体阳性率显著低于异常组(P<0.05)。见表1。甲状腺功能正常组基线TGAb及TPOAb水平显著低于异常组(P<0.05)。见表2。

表1 干扰素治疗中肝炎患者甲状腺自身抗体阳性率改变(例，%)

表2 两组基线TGAb、TPOAb水平的变化情况(U/mL)

利用甲状腺功能正常及异常患者之间的年龄、性别、肝炎病毒分型、病毒基因分型、临床疗效、基线甲状腺自身抗体、甲状腺激素指标的比较，经Logistic回归分析发现，IFN治疗造成甲状腺功能发生异常的因素中，基线TPOAb (OR=2.742，95%CI[1.003，1.008])和性别(OR=3.656，95%CI[1.223，10.931])为慢性病毒性肝炎患者接受IFN治疗后，甲状腺功能发生异常的独立危险因素。

3 讨论

上世纪80年代，Fentiman等在应用IFN治疗乳腺癌患者的过程中，对于甲状腺类疾病与IFN之间的关系有一定认识[6]。此后不断出现相关报道，患者接受IFN治疗后，甲状腺疾病发病率较高[7]。据前瞻性调查表明，在丙型肝炎患者中至少40%的病例在接受IFN治疗过程中出现甲状腺自身抗体，其中病情进展为甲状腺临床型疾病者约占15%[8]。同时，由于与IFN治疗中不良反应的常见症状相互重叠，与甲状腺功能异常的相关诊断因为各种原因被推迟，最终造成严重并发症。所以，应用IFN治疗时，应充分认识和掌握甲状腺功能异常的临床特征[9]，并给予针对性处理措施，这对于慢性病毒性肝炎的临床治疗中高应答率的获得具有积极意义。

甲状腺炎分为非自身免疫性及自身免疫性两种[10]，其发生机制可能为甲状腺组织直接受到IFN作用及继发性免疫介导影响。自身免疫性甲状腺炎多受到自身抗体升高影响，以自身免疫性甲状腺功能减退或亢进为主要表现，这两种表现分别对应于桥本甲状腺炎及Graves病，或甲状腺仅仅生成自身抗体(Tab阳性)而临床则无任何症状[11-12]。在甲状腺自身免疫性的各种形式中，最常见的一种即为临床不伴有任何症状的甲状腺抗体性，IFN可导致预存甲状腺自身免疫性加重，或直接在IFN治疗阶段形成，从而显著提高甲状腺抗体水平。本研究发现，慢性病毒性肝炎患者经IFN治疗后，8.3%的患者甲状腺功能发生异常，且异常组甲状腺抗体阳性率TGAb及TPOAb水平更高。随着治疗时间的延长，甲状腺抗体阳性率也逐渐升高。此类患者大多处于甲状腺炎的临床前期，因而需要在各个阶段对患者甲状腺功能加以密切监测。此外，本研究发现，TPOAb水平及性别为IFN导致甲状腺功能异常的独立危险因素。王丽旻等[13]研究也表明，α-干扰素治疗慢性乙肝后，可并发甲状腺功能减低，并且桥本甲状腺炎为临床表现的TPOAb阳性为显著危险因素。本组3例患者有桥本甲状腺炎，虽然部分可代以甲状腺素进行治疗并可实现好转，继续接受IFN治疗，但仍有患者因症状过于严重而被迫中断治疗。

综上所述，在IFN影响下的慢性病毒性肝炎甲状腺异常主要包括破坏性甲状腺炎、Graves病、非自身免疫性甲状腺功能减退及桥本甲状腺炎，其中桥本甲状腺炎及Graves病的症状较为明显，患者可能需停止IFN治疗或接受内分泌治疗。慢性病毒性肝炎患者在行IFN治疗前后应对甲状腺自身抗体及功能指标予以严密监测，特别是预存TPOAb抗体以及女性患者。

参考文献：

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