氨磺必利与氯丙嗪对精神病患者心电图影响的对照研究

黄兴东，孙 林

0 引言

氨磺必利(Amisulpride)是近年来由法国Sanofl-Synthelabo公司开发的新型非典型抗精神病药，其药理作用为选择性对多巴胺能D2和D3受体拮抗，低剂量时主要阻断D2/D3突触前自身受体，降低突触前抑制，可使突触间隙多巴胺含量增加，缓解阴性症状；高剂量时则以阻断突触后受体为主，使多巴胺结合位点减少，起到改善阳性症状，因此，具有“多巴胺能双重受体阻断”特点。同时，由于该药物对大脑边缘系统D1/D2受体亲合力明显高于纹状体部位，对多巴胺能的其他受体亚型和非多巴胺能受体均缺乏亲和力，有高度选择性，因此，临床上改善患者精神症状疗效肯定而嗜睡、体重增加以及锥体外系副作用较少[1-2]。目前国产氨磺必利已经批准上市，为进一步了解其安全性，尤其是对精神病患者心脏的不良反应，我们以传统典型抗精神药物盐酸氯丙嗪为对照，就国产氨磺必利对患者心电图(ECG)的影响进行了临床对照研究。

1 对象和方法

1.1 研究对象 入组标准：(1)符合ICD-10重型精神病诊断标准[3]；(2)年龄19～30岁，男女性别不限；(3)过去未服用抗精神病药物；(4)入组时ECG检查无异常；(5)无严重躯体疾病。对符合入组标准的患者按随机数字表分入氨磺必利治疗组(A组)或氯丙嗪治疗组(B组)。共入组患者76例，A组37例，男18例，女19例，年龄19～30岁，平均(25.3±4.1)岁，病程0.5～3.1年，平均(1.8±1.2)年。B组39例，男19例，女20例，年龄19～29岁，平均(24.8±4.7)岁，病程0.6～3.2年，平均(1.6±1.1)年。两组患者在性别、年龄以及病程构成ECG基线检查等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 抗精神病药物使用 入组患者分别使用氨磺必利片(齐鲁制药有限公司，商品名帕可，每片0.2 g)和盐酸氯丙嗪片(西南药业股份有限公司，每片50 mg)单一药物治疗，根据病人病情严重程度、对治疗药物的耐受性调整剂量，氨磺必利剂量800～1 200 mg/d [(950±125)mg/d]分2次服用，氯丙嗪剂量400～600 mg/d [(462±123)mg/d]分2次服用。患者治疗期如出现锥体外系副反应，可合用盐酸苯海索，如出现睡眠障碍可合用艾司唑伦改善睡眠，并作好相关记录。

1.2.2 ECG检查 患者在入组时和抗精神病药物治疗第16周时做ECG检查。ECG检查采用十二道自动分析数字心电图机(BLT2012型)。ECG异常指标：(1)T波改变(ST-T或T波改变)；(2)窦性心律失常(窦性心律不齐、窦性心动过速、窦性心动过缓)；(3)QTc异常(>450 ms)；(4)其他(各类传导阻滞、各类早搏等)。

2 结果

2.1 ECG异常发生率 76例患者全部完成研究，ECG异常者29例，其中A组37例中有8例(21.6%)、B组39例中有21例(53.8%)出现ECG异常，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)，其ECG异常又以窦性心律失常为主(P<0.01)，见表1。

表1 A、B两组ECG异常指标比较(例，%)

2.2 QTc指标比较 A、B两组在治疗前QTc均值比较差异无统计学意义(P>0.05)，在治疗16周后QTc均值两组均延长(P<0.01)，而B组比A组QTc延长更明显(P<0.01)。见表2。

表2 A、B两组治疗前后ECG、QTc指标变化(例)

2.3 使用剂量对ECG的影响 氨磺必利日剂量<400 mg为低剂量组，400～800 mg为中等剂量组，>800 mg为高剂量组；氯丙嗪日剂量<250 mg为低剂量组，250～450 mg为中等剂量组，>450 mg为高剂量组进行分组分析，结果显示，A、B两组服用剂量越高，ECG异常发生率越高(P<0.01)。见表3。

表3 不同药物量组与ECG改变情况(例，%)

3 讨论

氨磺必利系苯甲酰胺类衍生物，是一种新型非经典抗精神病药物，它选择性作用于人体多巴胺D2和D3受体亚型，而对其D1、D4和D5受体亚型无亲和力，对5-羟色胺和肾上腺素能等其他神经受体亲和力较低，临床使用安全性较好[5-6]。

刘林晶等[7]用氨磺必利与利培酮两种非典型抗精神病药治疗首发精神分裂显示，氨磺必利治疗组血压异常率、心电图QTc异常率、体重增加值以及空腹血糖异常率均小于利培酮治疗组。还有研究提示，服用氨磺必利的患者，在治疗过程中肥胖发生少，实验室检查血糖、血脂、转氨酶均无增高[8-9]。Harrigan等[10]研究认为，抗精神病药物对心脏均可有影响，其可能的机理是抗精神病药物对乙酰胆碱受体具有拮抗作用，可抑制迷走神经，使交感神经功能亢进，导致心肌耗氧量加大，抗精神病药物也可能影响心肌复极过程，从而出现心肌缺血等ECG异常改变。

我们对国产氨磺必利和传统抗精神病药氯丙嗪就其对患者ECG影响进行对照研究显示，氨磺必利比传统抗精神病药氯丙嗪心脏副反应小，ECG异常发生率低(P<0.01)，经16周治疗后未出现QTc指标异常。本研究组氨磺必利对心脏副反应小，结合上述研究，认为可能与氨磺必利对患者代谢影响较小有关。

谢少烽等[11]研究提示，在服用氨磺必利高剂量时(1 200 mg/d)可出现心电图QTc异常，但在及时调整至低剂量后，患者的心电图QTc随即恢复正常，且这些患者未出现明显后遗症及病情反复。Stefan等[12-13]研究指出，大剂量氨磺必利引起患者的ECG异常变化是可逆性的改变，一般不产生严重持续后遗症，强调患者在使用氨磺必药物，尤其是大剂量时，要重视ECG定期检查。

本组患者中，氨磺必利治疗组虽未出现QTc异常病例，其QTc延长也比氯丙嗪药物组低(P<0.01)，但两组患者QTc平均间期经抗精神病药物治疗后都有延长现象，且随着剂量的增加，ECG异常发生率也增高，该现象进一步证实了抗精神病药物引起的ECG改变不仅与所服用的抗精神病药类别有关，而且还与所使用药物的剂量相关的观点[14-15]。

综上所述，国产氨磺必利对患者ECG影响较小，临床使用安全性较高。但不论是传统典型抗精神病药物还是新型非典型抗精神病药物氨磺必利，临床使用仍应掌握好治疗剂量，密切监测ECG变化，重视抗精神病药物的代谢及药物相互作用[16]，才能较好地提高临床安全用药。本研究收集的ECG评定指标较少，观察时间尚不长，这需在今后研究中注意。

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