注射用重组人白介素-11所致心脏毒性的临床观察

苗文春，蒋志相，董晓燕，陈岳华

0 引言

血液系统恶性肿瘤是一类包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等在内的疾病，其发病率逐年升高，临床有化疗、放疗、免疫治疗、干细胞移植等治疗手段，而化疗仍然是治疗血液恶性肿瘤的重要方法之一，可明显提高治疗的疗效，延长患者的生存期，甚至在部分患者达到治愈目的。但化疗后骨髓抑制是其主要限制性毒性，影响化疗进程，降低患者生活质量。血小板减少是恶性血液病病人化疗后骨髓抑制的主要表现之一，可导致皮肤粘膜、重要脏器出血，进而影响化疗的连续性，甚至威胁患者的生命，反复输注血小板易出现同种异体抗血小板抗体、感染[1]、输血反应。注射用重组人白介素-11(Recombinant human interleukin-11 for injection，rhIL-11)在1990年首次被发现可以刺激骨髓巨核细胞成熟并生成血小板，还能与多种细胞因子协同促进造血干细胞增殖与分化，并刺激不同阶段的巨核系祖细胞生长，成为治疗肿瘤患者因化疗引起血小板降低的首选药物。由于起效快、半衰期短、安全性高，临床用于恶性肿瘤化疗后Ⅲ、Ⅳ级血小板减少的治疗[2]，但在使用rhIL-11过程中出现多例心脏毒性事件，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准 ①所有病例诊断和分型均符合张之南、沈悌主编的血液病诊断及疗效标准(第3版)；②年龄18～70岁；③经标准化疗方案治疗；④经B超、心电图及各项血液生化等检查，排除基础心脏病史，无放疗史；⑤KPS评分>70分。

1.2 病例资料 回顾性分析2008年1月至2012年1月在本院住院期间使用注射用重组人白介素-11针出现心脏毒性患者32例，其中男22例，女10例；年龄18～70岁，中位年龄53.3岁；临床诊断：急性髓细胞白血病21例(采用DA、IA、MA、HAA、HD-Ara-C等方案化疗)，急性淋巴细胞白血病3例(使用DVLP、hyper-CVAD等方案)，骨髓增生异常综合征8例(使用GHA、GAA、HAA、IA等方案)。

1.3 给药方法 血常规检查BPC≤20×109/L或BPC≥20×109/L但有明显的出血改变时即予rhIL-11，用法：3 mg，皮下注射，1次/d，治疗期间，如血常规检查BPC≥20×109/L且无明显的出血改变，即终止应用，当BPC<10×109时，输注单采血小板，但未使用重组人促血小板生成素等制品。

1.4 评价指标 动态观察rhIL-11使用后出现心脏毒性的平均时间及使用前后心电图、心脏彩超(EF)、心肌酶(CK、CK-MB)、肌钙蛋白(CTnI)、脑钠肽(BNP)、CRP及血压变化。

2 结果

使用rhIL-11后出现心脏毒性的中位时间为3.6 d，心电图表现为心律失常，以房性为主，房颤14例、房早12例，室早6例，其中18例伴有ST-T改变，32例患者均出现不同程度的胸闷、心慌、气促等症状，其中1例出现一过性晕厥，经补液扩容治疗后好转，其余患者在停用rhIL-11后均自行恢复。心脏超声提示各瓣膜结构和EF值无变化。CK、CK-MB、AST、CRP、LDH均有不同程度升高，用药前后比较差异有统计学意义(P<0.05)。CTnI均阴性，而BNP仅轻度升高，P>0.05(见表1)。rhIL-11使用前血压(129±10/76±8)mmHg,使用后血压为(102±11/71±7)mmHg,用药前后比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 rhIL-11所致心脏毒性的评价指标(n=32)

3 讨论

恶性血液病化疗最常见的毒性是骨髓抑制，以粒细胞减少和血小板减少多见，随着G-CSF的应用，粒细胞减少所致的并发症得以明显减少和改善。而血小板减少则一直困扰着临床医师，解决血小板减少显得尤为重要。

杨弘等[3]曾报道自体血小板输注和rhIL-11都有治疗急性白血病化疗后血小板减少的疗效，且两者同时使用效果更佳，但多数恶性血液病患者因化疗间歇期短、周期长、自身条件差，不适合行自体血小板输注。在临床中，当化疗后血小板轻度下降时，可给予口服升血小板的药物提升血小板，以延缓血小板下降的速度，当患者出现Ⅲ、Ⅳ级血小板减少时，大大增加了出血风险，需要立即输注，血小板以迅速提升血小板数量，从而防止致死性出血性事件发生。但受制于血小板价格昂贵、寿命短、血小板抗体产生、血源性感染以及血小板无效输注等因素，使血液科医师急需一种能快速有效提升血小板的治疗方法，以代替或者减少血小板的输注。国外曾有学者利用重组人血小板生成素治疗化疗后血小板减少，但在治疗后出现严重的静脉血栓形成而中止使用。

rhIL-11是一种具有178个氨基酸的活性蛋白，基因位于19号染色体长臂13区(19q13.3-q13.4)，长度约7 000个碱基对，包含5个外显子和4个内含子，是编码199个氨基酸的多肽链，前21个氨基酸为信号肽。rhIL-11主要参与造血调控，刺激骨髓造血干、祖细胞增殖。在无外界因素作用的情况下，单独rhIL-11对CD34+DR+骨髓细胞集落形成作用极弱，但在加入其他细胞因子如IL-3后，rhIL-11可以促进骨髓巨核系祖细胞集落形成，诱导巨核细胞的成熟和分化，对血小板生成的不同阶段都有刺激作用，从而提高外周血血小板计数。与IL-3等细胞因子协同作用可缩短早期造血祖细胞的G0期，使骨髓巨核细胞集落数目及大小增加，而血小板功能未受影响[4]。鉴于rhIL-11在升血小板方面的显著作用，rhIL-11在1997年由美国FDA批准上市，成为治疗肿瘤患者化疗后血小板降低的新药。沈继春等[5]发现，院内肺部感染所致血小板减少患者在抗感染治疗同时应用rhIL-11治疗，可减轻血小板下降的程度，缩短血小板减少持续时间，加速血小板数量的恢复，减少出血的风险，促进肺感染的痊愈。

rhIL-11由骨髓基质细胞分泌，作用机制是通过直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，促进造血干细胞和巨核细胞的增殖、分化、成熟，能促进多阶段的巨核细胞和血小板的生成，提高外周血小板的数量，用于化疗后引起的血小板减少症[6]。在化疗后骨髓抑制期给予rhIL-11治疗，对提高巨核细胞及血小板水平、减轻出血方面起重要作用[7-8]。主要不良反应为水肿、乏力、头晕头痛和肌肉、关节疼痛等[9]，心脏毒性的报道较为少见。我们在使用rhIL-11治疗化疗引起血小板减少的过程中，32例出现心脏毒性事件，出现的中位时间为3.6 d，心脏毒性与rhIL-11使用时间无相关性。其中1例出现一过性晕厥，经补液扩容治疗后好转。朱爱华[10]曾报道1例使用rhIL-11后出现低血压休克的病例。心电图改变以房性心律失常为主，呈阵发性，房颤14例，房早12例，室早6例，18例伴有ST-T改变。这同韩艳霞等[11]观察到使用rhIL-11治疗血液肿瘤化疗后血小板减低时出现以房性心律失常为主的心脏毒副反应相一致。CTnI和BNP无统计学意义，CK、CK-MB、AST、CRP、LDH变化差异有显著统计学意义，但CRP及LDH因为缺乏特异性，易受应激、炎症、肿瘤高负荷等因素影响，而CK、CK-MB、AST变化可以反映心肌受损情况，心脏各瓣膜结构和EF值无变化，BNP无统计学意义，患者无夜间阵发性呼吸困难，无端坐呼吸，提示rhIL-11使用后不会引起患者心功能不全，更不会导致心脏器质性病变，所以临床使用rhIL-11时主要以动态监测心电图和CK、CK-MB、AST为主。分析发现32例患者中有不同程度贫血史，所以不排除患者对贫血耐受性差诱发心律失常出现。因此在使用rhIL-11时，需行心电监护，预防性应用心脏保护药(如左卡尼汀针)，有贫血者可适当输血治疗。当患者突发胸闷、心慌、气促等症状时要及时停药并对症处理。

杨灵[12]使用动态心电图对100例老年人的心律失常进行分析，发现动态心电图不但可以提高各种心律失常检出率，而且还可以对各类心脏病人群作出危险度分层，进一步指导心律失常治疗模式的有效性及评估患者的预后。动态心电图是目前临床上广泛应用的一种评价各种心脏病患者心电异常的检查方法，由于其使用简便，不会对患者造成任何损伤，可在24 h内持续监测患者心率变化，而患者的日常活动不受影响，最重要的是其可以真实地反映出患者24 h内心脏电生理活动及变化，短时间内可重复检查，提高非持续性心律失常的检出率，可监测患者在活动或休息时的心电图变化，了解短暂的异常心电变化，判断有无心律失常的发生。而常规心电图因为记录时间短暂，无法完全捕捉到一过性心律失常，因此在使用rhIL-11前常规做动态心电图检查，早期发现患者的心律失常情况，并根据患者年龄、既往化疗药物使用情况、心律失常的种类、数量及严重程度进行危险度分层，对rhIL-11的使用做出预先指导。

刘鹏辉等[13]研究rhIL-11治疗化疗后血小板减少症的过程中出现1例心律失常事件，其毒性分级Ⅳ级，分析心脏的毒性反应主要与rhIL-11引起的水钠潴留有关。提示在使用rhIL-11时应注意监测心脏功能。其他不良反应都较轻，可以耐受，与本文报道相似。由于rhIL-11的良好的耐受性、多效性和安全性，目前用于临床预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者化疗引起的血小板减少症。研究表明，rhIL-11能缩短血小板减少时间，加速血小板生成、减少血小板输注，降低致死性出血事件的发生。rhIL-11由骨髓基质细胞分泌，属细胞因子家族成员，可以明显促进骨髓内原始造血干细胞的增殖，促进巨核细胞和血小板生成，从而增加外周血血小板数目，有效治疗各种原因所致的血小板减少。此外，rhIL-11作为一种促血小板生长因子，与其他集落刺激因子有协同作用，可刺激多能造血干细胞、多能定向干细胞和单能定向干细胞增殖，使细胞从G0期进入活性周期，缩短细胞周期G期，刺激造血干细胞的增殖及分化。因此rhIL-11在促进血小板生成的同时，对其他血细胞的增殖、分化、生成无不良影响。

我们在使用rhIL-11过程中还发现，使用rhIL-11后患者血压出现不同程度下降，与药物使用前比较差异有统计学意义，推测血压变化在rhIL-11致心脏毒性事件中可能扮演重要角色，至于是血压降低诱发心律失常还是心律失常引起血压下降，目前尚不清楚，需进一步研究。而患者本身对血压的降低无主观临床感受，容易被忽视，所以临床使用过程中最好做动态血压监测，发现血压下降趋势时应当采取必要的心脏保护措施。曾有学者对药物性心律失常的机制进行推测如下：其一，是直接抗原-抗体反应引起心肌的传导组织和自律性细胞充血、水肿、渗出，以及心肌炎而发生心律失常，而在此期间细胞免疫和体液免疫均参与了这一过程。其二，是在药物作用下某些化学递质释放增多，如组胺、白三烯、一些肽类小分子、前列腺素等。这些递质通过减慢房室传导速度、下调阈电位、增加自律性，引起心肌缺血，诱发心律失常。也有学者提出诸多因素共同作用引起心肌细胞代谢增加、心肌缺血缺氧、血流动力学改变、原有心脏病加重等，这些因素诱发心律失常的发生。

rhIL-11除了在化疗后血小板减少患者中减轻血小板减少的程度、缩短血小板减少持续的时间、加快血小板恢复的速度，从而减少患者对血小板输注的需求外，在非化疗性血小板减少患者中也表现出显著疗效。国内王爱华[14]应用rhIL-11治疗再生障碍性贫血患者时发现其可促进血小板的增生，改善出血症状。使用rhIL-11过程中观察到常见的不良反应包括水肿、乏力、结膜充血，肌肉、骨关节疼痛、流感样症状、肌肉酸痛和恶心呕吐等。这些不良反应程度都较轻微(I～Ⅱ级)，患者皆可耐受。有2例患者发生Ⅲ级不良反应。1例在第2个疗程因严重的肺水肿而停药。另1例出现心律失常(频发室性早博)而停药。共有3例患者在治疗中死亡，1例死于粒细胞缺乏引起的感染性休克，另2例死于血小板减少导致的颅内出血。研究表明，用药剂量的不同和不良反应的发生率无关。国外研究发现，rhIL-11治疗再生障碍性贫血起效一般发生在治疗的第2、3个疗程，随着治疗周期的延长，药物疗效会逐渐增高，建议给予患者较长期的维持治疗(6个月以上)以进一步提高疗效。

应用rhIL-11出现心脏毒副反应可逆，不影响下次化疗时间，患者一般可以耐受，但使用过程中应当给予心电监护，定期复查心电图，高度关注心脏相关症状和体征，并及时予以对症治疗。

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