依那西普联合他扎罗汀对关节病型银屑病患者皮肤及关节损害的影响

刘翠玲，杨 军

0 引言

银屑病作为一种自身免疫性炎症病变，一般累及患者的皮肤，造成皮肤过度增生、皮肤瘙痒及大量皮屑脱落，重者会累及关节等器官，给患者造成巨大的痛苦；甚至会造成终身的损害，严重影响患者的生存质量[1-3]。常规治疗手段仅为抗炎及抑制免疫等对症处理，以降低皮肤瘙痒红肿及全身炎症反应为目标，缓解骨关节损害的进展，减轻发病期间关节的进行性损害[4-6]。但这些治疗方法只能在发病后针对已产生的炎症因子等可能的损伤因素发挥作用，并未从根本上抑制或阻断疾病对机体皮肤及骨关节的损害机制，更因为大剂量应用激素及免疫抑制剂而为患者带来严重的副作用，出现机体代谢紊乱，并发感染甚至有应用激素引发股骨头坏死等严重并发症的发生[7-9]。本研究观察依那西普联合他扎罗汀对关节病型银屑病患者皮肤及关节损害的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对来我院治疗的86例关节病性银屑病患者进行前瞻性研究。治疗组43例，男15例，女28例，平均年龄(43.9±16.3)岁，平均体重(62.7±11.4)kg；对照组43例，男19例，女24例，平均年龄(45.1±14.8)岁，平均体重(65.2±13.8)kg。两组患者的一般资料如性别、年龄及体重等差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.2 治疗方法 两组均给予维生素D3类，卡泊三醇乳膏适量涂抹于皮损处，2次/d；丙酸氯倍他索适量涂抹于患处，2～3 d 1次，可进行封包治疗以加强疗效；他克莫司乳膏0.1%，2次/d；他扎罗汀，1次/晚，并在应用期间尽量避免日光照射。口服药物：甲氨蝶呤片，2.5～10 mg/d；阿维A酯0.75～1.0 mg/(d·kg)，3次/d，依据病情调节用量，最大剂量不超多75 mg/d。糖皮质激素，在关节损害严重时加以控制炎症症状；治疗组在上述基础上给予依那西普25 mg/次，2次/周，皮下注射。部分合并感染患者及时加用抗生素以控制感染，防止因激素及免疫抑制剂的应用造成感染扩大；酌情应用中成药雷公藤等。

1.3 观察指标 检测两组患者治疗前、治疗3周后及治疗6周后皮损面积、红斑及鳞屑程度评分，评分越低说明患者症状越轻；皮损面积评分：以患者皮肤损害面积大小进行评分，全身未见皮损为0分，皮损小于10%为1分，皮损小于30%为2分，皮损小于50%为3分，皮损小于70%为4分，皮损小于90%为5分，皮损大于等于90%为6分。红斑及鳞屑评分：无症状为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分，极重度为4分。治疗有效率：经过治疗后，患者的皮损面积、红斑及鳞屑程度总分减小至治疗前10%以下为治愈，减小至治疗前40%以下为显效，减小至治疗前80%为有效，减小至治疗前80%以上为无效，治愈率、显效率及有效率之和为总有效率。血清指标：红细胞沉降率(ESR)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)水平及关节疼痛、肿胀、晨僵例数。

1.4 统计学处理 采用SPSS 12.0统计学软件进行分析，计数资料采用卡方检验，计量资料采用两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后皮损面积、红斑及鳞屑程度评分 治疗前两组患者的皮损面积、红斑及鳞屑程度评分未见明显差异(P>0.05)；治疗3周及6周后治疗组患者的皮损面积、红斑及鳞屑程度评分明显低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前及治疗后皮损面积、红斑及鳞屑程度评分比较分)

2.2 两组总有效率比较 治疗3周及6周后治疗组患者的治疗有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 两组ESR、IL-6及IL-8水平 治疗前两组患者的ESR、IL-6及IL-8水平未见明显差异(P>0.05)，治疗3周及6周后，治疗组患者的ESR、IL-6及IL-8水平明显低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 两组关节疼痛、肿胀及晨僵症状比较 治疗前两组患者的关节疼痛、肿胀及晨僵症状例数无明显差异(P>0.05)，治疗3周及6周后治疗组患者的关节疼痛、肿胀及晨僵症状例数明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

表2 两组患者治疗前后皮肤损害治疗的总有效率比较(例，%)

表3 两组患者治疗前及治疗3周、6周后ESR、IL-6及IL-8水平比较

表4 两组患者治疗前及治疗3周、6周后关节疼痛、肿胀及晨僵例数比较(例，%)

3 讨论

目前针对银屑病特别是关节病性银屑病的治疗手段往往较为有限，一般应用外用糖皮质激素霜剂，口服激素，外用维A酸类药物他扎罗汀，免疫抑制剂甲氨蝶呤等进行治疗[10-12]。对炎症反应较为严重且不易被控制的患者，一般给予皮损处外用糖皮质激素霜剂及口服激素治疗，但激素具有较大的副作用，一般不推荐长期应用[13]。长期外用激素会造成局部皮肤的毛细血管发生扩张以及色素的沉着，甚至干扰局部的免疫情况而并发皮肤的感染；长期大量口服激素可致患者免疫功能降低，并发难以控制的感染，部分一般状况较差患者甚至发生真菌或病毒感染，为临床的治疗带来极大困难；部分患者还会并发消化道症状，出现消化道溃疡、出血甚至穿孔[14-15]；长期大量的外源性激素应用还可造成患者肾上腺皮质因反馈性抑制而发生功能减退；甚至造成骨组织的缺血坏死性改变，常见于血供相对较差的股骨头，为患者带来极大的痛苦和负担[16]。维A酸类药物作为一种维生素A代谢的中间产物，可通过调控皮肤上皮细胞代谢，促进角质溶解，预防不良因素对皮肤代谢的不良影响[17]，还可在一定程度上抑制局部的炎症反应，促进皮损部位的修复[18]，但应用后可造成患者的皮肤干燥甚至红肿不适，光照后加重，部分高反应性患者甚至发生脂代谢异常及肝功能受损[19]。关节病型银屑病一般由免疫介导的组织炎症反应及损害，给予免疫抑制剂治疗可有效改善疾病进展[20]。甲氨蝶呤可作用于嘌呤代谢的各个环节，通过抑制嘌呤核苷酸的生成干扰机体DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制机体淋巴细胞及中心粒细胞的增殖与趋化性，从而对患者的细胞免疫及体液免疫起到抑制作用。但药物的药理过程同样作用于机体的其他部位，部分患者可出现肝脏损害及骨髓抑制等严重不良反应[21]。中药提取物雷公藤制剂虽然也有一定的应用前景，但其相对严重的不良反应及可能的过敏现象仍无法满足临床的要求[22]。当今临床一线用药虽然可在一定程度上抑制关节病型银屑病患者疾病进展，有效抑制机体的免疫反应及炎症状态，但仍旧无法完全遏制患者骨关节损害的进程，并且严重的不良反应也为患者带来极大的痛苦，因此，探究更好的治疗方法迫在眉睫。

通过本次研究发现，尽管联合应用多种药物抑制患者的免疫功能及炎症反应，但仍不能达到理想的治疗效果。而联合应用免疫调节类药物依那西普则可明显改善患者症状及病情进展。α-肿瘤坏死因子为前炎症细胞因子，参与介导多种炎性介质的表达，可促进多种细胞因子、蛋白酶等的合成分泌，诱导白细胞介素促进白细胞外渗。依那西普为α-肿瘤坏死因子拮抗剂(TNF-α blockers)，其与TNF表面受体的结合能力更强，以优势亲和力与TNF牢固结合，竞争性抑制TNF作用的发挥，降低机体炎症细胞水平及异常的免疫状态，缓解临床症状，使皮肤及骨关节的炎性反应得到有效抑制，降低进一步损害发生的可能性及严重程度。关节病型银屑病患者的关节损害不仅与机体的免疫状态及炎症反应有关，还与破骨细胞的过度活跃，大量破坏骨组织激发，增强骨代谢有关。破骨细胞由破骨细胞前细胞转化而来，而破骨细胞前细胞则由单核巨噬细胞前体细胞融合而来。肿瘤坏死因子可通过干扰相关细胞代谢，降低破骨细胞前体细胞水平，抑制破骨细胞对骨质的破坏作用，从而减轻患者的骨关节病变程度。

综上所述，依那西普联合他扎罗汀可通过调节机体免疫状态、对抗炎症反应并降低破骨细胞对骨关节的侵蚀等机制，明显缓解关节病型银屑病患者的临床症状，提高治疗效果并改善患者预后。

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