小剂量激素、环孢素A、雷公藤多苷联合治疗特发性膜性肾病的临床观察

邱 波，梁卫东，袁良东，张士奇，李 洋，焦占峰

0 引言

特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)是中老年人肾病综合征(Neprotic syndrome，NS)常见的病理类型之一，占成人NS的25%～40%。既往认为膜性肾病为良性过程，但目前研究发现，仍有约50%的患者可逐渐出现肾功能损伤，严重危害人类的健康[1-2]。有关IMN的治疗，目前争议较多，没有达成共识。目前国内应用较广的药物有糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素A、他克莫司，国外有应用利妥昔单抗(美罗华)的报道，国内尚无数据。对于难治性IMN，国外有应用促肾上腺皮质激素治疗的试验，但还无大规模的临床随机对照研究来证实。鉴于IMN病程的慢性化，需要长时间才能缓解，但是常规剂量的上述药物长期大剂量应用，不可避免地会导致药物不良反应。环磷酰胺的不良反应与累积剂量相关，当病情复发时，其应用受到限制，环孢素A长期大剂量使用可以引起肾脏损害，并且环孢素A减量时有较高的复发率[3-4]。雷公藤多苷作为传统中药被广泛用于肾病以及风湿病的治疗，有肯定的疗效，并且引起感染、骨髓移植、肾脏损伤不良反应的可能性较小。并且膜性肾病患者大多为中老年人，大多数人都已经没有生育要求，所以雷公藤对中老年人的治疗有一定的优势。目前国内关于小剂量糖皮质激素、环孢素A、雷公藤多苷联合治疗IMN的临床疗效尚不明确。鉴于IMN属于慢性免疫复合物形成所导致的疾病，具有病程反复、慢性迁延的特点，本研究尝试使用小剂量糖皮质激素、环孢素A、雷公藤多苷来治疗高危险因素的IMN患者，以评价其疗效及安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010-2013年在我院经肾活检确诊的58例高危因素的IMN患者为研究对象，其中高危因素根据定义为：①4 h尿蛋白>6 g；②4 h尿蛋白介于3.5～6 g，合并NS或者出现肾功能不全[5]。并排除自身免疫性疾病、肿瘤、感染及药物继发性因素，肾活检显示广泛肾间质纤维化或者血肌酐>350 μmol/L的患者亦不列入研究。IMN病理分期参照Ehrenreich和Churg的分期法，分为Ⅰ～Ⅳ期。入选的58例患者中男40例,女18例。随机将本研究入选患者分为2组，对照组29例，治疗组29例，两组患者在性别、年龄、合并症方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 根据患者不同的治疗方案分为以下2组：对照组给予醋酸泼尼[0.5 mg/(kg·d)]，治疗8～12 周后逐渐减少剂量，同时联合环孢素A[3～5 mg/(kg·d)](华北制药公司)治疗，调整药物剂量直至药物浓度为100～200 ng/mL，维持3个月后缓慢减量，缓慢降至最小有效剂量维持治疗；治疗组给予醋酸泼尼松[0.5 mg/(kg·d)]、环孢素A[2～3 mg/(kg·d)]、雷公藤多苷(60 mg/d)的联合治疗，治疗8～12 周后逐渐减少醋酸泼尼松的剂量，环孢素A维持3个月后逐渐减量。所有患者均给予ACEI/ARB、他汀类药物降脂、双嘧达莫抗血小板等综合治疗。随访时间为12个月，观察两组服药治疗1、3、6、12个月的收缩压、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐等指标变化，并记录两组治疗过程中出现的不良反应。

1.3 临床疗效评价标准 完全缓解：患者24 h尿蛋白定量<0.3 g，血清白蛋白>30 g/L，患者的肾功能稳定；部分缓解：患者24 h尿蛋白定量下降>基础值50%，且尿蛋白定量<3.5 g/d，患者的肾功能稳定；无效：患者尿蛋白下降<基础值50%，或尿蛋白定量仍>3.5 g/L，或患者的血肌酐上升超过50%。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计数资料比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况的比较 两组患者在性别构成、年龄和合并症等方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 治疗1、3、6、12个月后两组各项指标比较 治疗1个月后，两组患者24 h尿蛋白定量无明显降低，血清白蛋白无明显上升，与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，对照组与治疗组24 h尿蛋白定量较治疗前下降，白蛋白较治疗前明显上升，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组治疗6、12个月后开始出现明显缓解。随访的1、3、6、12个月，两组24 h尿蛋白定量、血清白蛋白比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月，对照组血肌酐水平较治疗组升高，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。各项指标比较见表2。

2.3 两组临床疗效比较 以治疗6、12个月为观察点，观察两组缓解率，包括部分缓解及完全缓解。对照组尿蛋白缓解率为79.3%，治疗组的缓解率为82.7%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 治疗1、3、6、12个月后两组各项指标

表3 两组患者疗效比较(例)

2.4 肾脏病理不同分期的疗效分析 58例患者未见Ⅳ期病变。其中以Ⅰ、Ⅱ期病变为主，约为82.7%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期缓解中差异无统计学意义。见表4。

表4 肾脏病理不同分期的缓解情况(例)

2.5 不良反应情况 对照组3例在治疗6个月时出现肌酐升高，升高幅度<25%，考虑与环孢素A不良反应有关，给予调整用量后患者肌酐恢复正常；对照组1例出现肺部感染，给予抗感染治疗后痊愈，1例出现皮肤带状疱疹病毒感染，给予更昔洛韦抗病毒治疗后痊愈。

3 讨论

IMN是中老年患者肾病综合征常见的肾脏病理类型之一，其发病机制至今尚未完全阐明，一般认为是由于上皮侧原位免疫复合物形成，进而激活补体而形成膜攻击复合物C5b-9，刺激足细胞释放炎症介质，导致尿蛋白的产生和损伤肾小球基底膜损伤[6]。近期足细胞M-型磷脂酶A2受体(PLA2R)的发现对IMN的诊断具有重要意义，大约70%的IMN患者体内可以检测到此种特异性抗体[7-8]。近期有研究者在IMN患者肾活检病理标本中发现存在醛糖还原酶(AR)和超氧化物歧化酶(SOD2)，抗AR和SOD2定位于足突细胞电子致密物中，故认为AR和SOD2亦是人类IMN 的致病抗原。另外，IMN还是被Th2介导的体液免疫引起以IgG4为主的原位免疫复合物沉积，因为Th2介导的体液免疫反应无明显炎症细胞参与，可能与IMN发展相对缓慢有关[9]。以上发病机制的发现，为IMN的治疗提供了依据。

文献报道有近1/3的IMN患者有自发缓解的趋势，特别是发生在尿蛋白量较少的患者中，所以，目前对于尿蛋白<3.5 g/d，或者介于3.5～6.0 g/d无肾功能损害的患者，给予严密的临床观察，不建议给予糖皮质激素以及免疫抑制剂治疗。对于合并危险因素的IMN患者，已经确认单独应用糖皮质激素无效，建议给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。目前推荐首选的药物为钙调磷酸酶抑制剂，包括CsA与他克莫司(FK-506)。研究发现，CnI类药物较环磷酰胺能获得更高的缓解率，不良反应较环磷酰胺少，但其复发率较高，肾毒性明显，限制了其广泛使用，尤其发生在环孢素A剂量>5 mg/(kg·d)时[10-11]。霉酚酸酯(MMF)目前主要用于微小病变、狼疮性肾炎、移植肾的抗排斥治疗，有关MMF治疗IMN的疗效报道并不一致，其确切疗法及疗效仍有待进一步的大样本、长期、前瞻性对照试验研究加以探索。利妥昔单抗(美罗华)作为一种针对B细胞表面抗原CD20的抗CD20抗体，主要通过诱导B细胞凋亡从而抑制产生自身抗体。目前，虽有研究证明利妥昔单抗比烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂治疗IMN的疗效更好，但均因研究的样本较小，仍需更大规模、更长期的临床研究来确定其治疗IMN的疗效。雷公藤作为传统中药能抑制C5b-9激活，发挥直接的足细胞保护作用；能诱导活化状态的淋巴细胞凋亡，但对静止期的T细胞没有作用，故在发挥免疫抑制剂作用的同时，感染的发生率会减少[12]。

本研究发现，两组在治疗IMN方面，均有较高的缓解率，治疗缓解多发生在治疗后的3个月之后，而且随着治疗时间的延长，缓解率逐渐增加，治疗组与对照组6个月后的缓解率分别为41.3%、37.9%，延长到12个月时，治疗组与对照组的缓解率分别为82.7%、79.3%。研究提示，延长疗程可以提高IMN的缓解率，国外的研究得到类似的结果[13]。本研究尚发现雷公藤多苷联合小剂量环孢素A组较常规剂量环孢素A组缓解率高，但差异无统计学意义，提示雷公藤多苷联合环孢素A可能作用于更多靶点，发挥更为广泛的免疫抑制作用。由于体内免疫反应及调节的复杂性，环孢素A作为选择性的T细胞抑制剂，对体液免疫作用较弱，雷公藤多苷的多靶点免疫抑制可以弥补其不足，类似的临床效果在雷公藤多苷联合来氟米特的研究中也得到了证实。但是，本研究由于观察的样本量小，观察时间短，尚不能充分证明其有效性，尚需要大样本、多中心、随机对照研究来进一步证实，具体的作用机制有待于进行深入的免疫调节机制以及分子生物学方面的研究。

本研究同时发现，经肾活检证实的特发性膜性肾病中，以Ⅰ期、Ⅱ期患者居多，占所有患者的82.7%，没有发现Ⅳ期患者，考虑可能与患者大量蛋白尿、水肿较重，较早引起重视就医有关。有研究表明，MN的组织病理学分期与肾脏预后无关，在本研究所列入的膜性肾病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中，观察12个月后的缓解率分别为：76.4%、83.9%、80.0%，差异无统计学意义，也证实了这一观点。

关于治疗的安全性，本研究提示，糖皮质激素联合常规环孢素A治疗组发生肾功能下降以及感染并发症，低剂量环孢素A组未发现此类反应，提示低剂量组有更大的安全性。环孢素A具有肾脏毒性，尤其容易发生在长期、大剂量使用的情况下，因此，在环孢素A治疗期间，要定期门诊随诊，监测肾功能情况，一旦发现肾功能下降，应及时调整剂量。本研究提示，低剂量环孢素A联合雷公藤多苷在IMN的长期治疗中，有更好的安全性。但同时也要注意雷公藤多苷的肝脏损害及骨髓抑制的情况，定期随诊。

总之，低剂量糖皮质激素联合环孢素A、雷公藤多苷治疗IMN，缓解率与激素联合常规剂量环孢素A疗效相当，但费用较低，不良反应发生率低，值得临床推广。

参考文献：

[1] Myrvang H.Glomerular disease:rituximab promising for idiopathic membranous nephropathy[J].Nat Rev Nephrol,2012,8(10):556.

[2] 洪艳.特发性膜性肾病发病机制研究进展[J].实用医学杂志,2012,28(8):1379-1380.

[3] Ponticelli C,Passerini P.Management of idiopathic membranous nephropathy[J].Expert Opin Pharmacother,2010,11(13):2163-2175.

[4] Waldman M,Austin HA.Treatment of idiopathic membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2012,23(10):1617-1630.

[5] Arabi Z.Membranous nephropathy:treatment outline and risk stratification[J].Avicenna J Med,2012,2(3):60-64.

[6] 李娟,郑朝霞,段丽,等.抗足细胞抗体与特发性膜性肾病发病机制研究进展[J].中国医师杂志,2012,14(10):1431-1433.

[7] Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy[J].N Engl J,2009,361(1):11-21.

[8] 曹鹏龙,李士军,郐婷婷,等.血清抗M型磷酯酶A2受体抗体与成人特发性膜性肾病的相关性[J].实用医学杂志,2014,30(15):2441-2444.

[9] Li XL,Yan TK,Li HF,et al.IgG4-related membranous nephropathy with high blood and low urine IgG4/IgG ratio:a case report and review of the literature[J].Clin Rhumatol,2014,33(1):145-148.

[10]Chen M,Li H,Li XY,et al.Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephrotic idiopathic membranous nephropathy:A multicenter randomized controlled trial[J].Am J Med Sci,2010,339(3):233-238.

[11]陈朝红,刘志红,洪亦眉,等.雷公藤甲素干预C5b-9诱导足细胞损伤的体外研究[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2009,18(4):310-317.

[12]Naumovic R,Jovanovic D,Pavlovic S,et al.Cyclosporine versus azathioprine therapy in high-risk idiopathic membranous nephropathy patients:A 3-year prospective study[J].Biomed Pharmacother,2011,65(2):105-110.

[13]冯少尊,张平,谢玲,等.来氟米特、雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病临床观察[J].中国社区医师(医学专业),2011,13(17):50.