戈舍瑞林联合依西美坦治疗绝经前及围绝经期复发转移性乳腺癌的疗效分析

刘 洋,田 欣,吴 荣

0 引言

乳腺癌是女性最常见的肿瘤，估计全球每年新增乳腺癌患者110万，每年约有51万名女性死于乳腺癌[1]，6%～10%的新诊断乳腺癌患者即为局部晚期或转移性乳腺癌。转移性乳腺癌的中位生存期为2～3年[2]，仅有2%的患者在诊断为乳腺癌后可以生存20年[3]。目前，结合手术、化疗、放疗、内分泌及分子靶向治疗等手段，其生存率已经大大提高，但仍有一部分患者出现复发转移而进一步接受解救治疗，解救治疗的目的是为了延长疾病无进展生存时间。全身性解救治疗手段包括化疗、内分泌治疗，分子靶向治疗等，对于ER/PR阳性、不伴有症状的内脏转移、骨或软组织或淋巴结复发转移乳腺癌患者，内分泌治疗多为一线选择。卵巢去势是绝经前乳腺癌内分泌治疗的必要手段，可以分为卵巢切除、卵巢放疗及促黄体生成物类似物LHRH-a。促黄体生成素类似物激动剂可以间接通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴抑制卵巢产生雌激素，并可以抑制促性腺激素的分泌，对于卵巢功能的抑制是可逆性的，其作用等同于卵巢切除及放疗去势。戈舍瑞林是目前最常用的LHRH-a类药物，联合他莫昔芬的内分泌治疗是目前适用于绝经前及围绝经期复发转移性乳腺癌患者的合理方案，研究显示，戈舍瑞林对于进展期乳腺癌有效且耐受性也较好[4]。芳香化酶抑制剂主要通过抑制睾酮向雌激素的转化而降低90%的雌激素，目前适用于绝经后的患者。国内外已经开始对于LHRH-a联合芳香化酶抑制剂治疗绝经前的复发转移性乳腺癌的探索，澳大利亚的一项前瞻性研究ABCSG-12显示，戈舍瑞林联合阿那曲唑治疗受体阳性的绝经前患者的无病生存时间与戈舍瑞林联合他莫昔芬无明显差异[5]，姚舒洋等[6]的研究显示，戈舍瑞林联合来曲唑有可能防止激素治疗敏感的绝经前转移性乳腺癌的病情进展，可以使既往多次化疗失败的患者得到临床获益。吴新红等[7]报道，卵巢切除联合依西美坦治疗绝经前激素受体阳性的晚期难治性乳腺癌，总有效率(CR+PR)为64.7%，临床获益为82.35%，中位生存期达31个月。目前，国际上戈舍瑞林联合甾体类芳香化酶抑制剂依西美坦治疗晚期乳腺癌的资料比较有限，我科对诺雷德联合阿诺新治疗绝经前及围绝经期复发转移性乳腺癌患者的疗效进行研究分析，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 患者资料 收集2008年1月-2012年12月我科应用诺雷德联合阿诺新治疗的患者20例，年龄33～49岁，中位年龄40岁。通过测定LH、FSH、雌二醇水平确定患者均为绝经前及围绝经期患者(围绝经期定义:年龄在18～45岁之间,或在45～60岁且末次月经在入选前1年内，或血清FSH水平< 30 IU/mL)，患者乳腺癌原发灶或转移灶病理经免疫组化检测ER(雌激素受体)和/或PR(孕激素受体)阳性；具有至少1个可测量的病灶(常规检测条件下肿瘤最大径≥20 mm，或螺旋CT检测时肿瘤最大径≥10 mm)；或可评估病灶，且可测量、可评估病灶未经过放疗；预计生存时间>3个月，体力评分ECOG为0～2分，6例患者仅有骨转移无其他可测量病灶，其他14例有可测量病灶，其中8例为仅有皮肤软组织或淋巴结转移，6例仅有无症状内脏转移。17例患者既往均采用过他莫昔芬口服辅助内分泌治疗，其中10例同时联合诺雷德。3例患者既往采用阿那曲唑联合诺雷德治疗辅助内分泌治疗。12例患者为一线内分泌解救治疗，8例患者为二线内分泌解救治疗(其中5例一线使用诺雷德联合来曲唑解救治疗，3例一线使用诺雷德联合阿那曲唑解救治疗)。

1.2 给药方式 诺雷德(阿斯利康公司)3.6 mg皮下注射，每28 d 1次，阿诺新为(辉瑞公司)25 mg，1次/d口服，疾病缓解或稳定的患者给药至疾病进展或不良反应不能耐受。

1.3 疗效评价和毒性评价标准 研究终点为临床缓解(CB)、客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存(OS)和毒性反应。根据RECIST实体瘤客观评价标准，可测量病灶分为完全缓解CR，部分缓解PR，稳定SD，进展PD；骨转移病灶为不可测量病灶，分为CR，SD，PD。如果同时存在骨转移和其他部位转移，骨转移病灶定义为非靶病灶。无进展生存时间(PFS)定义为用药开始至疾病进展或任意原因导致死亡的时间。临床获益(CB)为达到CR、PR和SD ≥24周的患者的百分比。肿瘤客观缓解率(ORR)为接受治疗的患者中达到PR或CR的百分比。临床不良事件强度分级根据美国国立癌症研究所扩大通用毒性标准。

1.4 统计方法 采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计数资料比较采用Fisher 检验，kaplan-Meier生存曲线进行生存分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析 20例患者中,随访中位时间为40个月(6～72个月),1例患者达到CR,5例患者达到PR,9例患者达到SD,其中6例SD≥6个月,5例患者达到PD。中位PFS为12.3个月(3～62个月)，中位OS为40个月(3～72个月)。客观缓解率ORR为30%,临床获益CB为60%。到随访结束时6例患者因乳腺癌死亡。

疗效：ER和PgR均为阳性的患者ORR为25%，CB率为58.3%，1例CR，2例PR，5例SD≥6个月；ER(+)PgR(-)的ORR为40%，CB率为60%，2例PR，1例SD≥6个月；ER(-)PgR(+)的患者ORR率为33.3%，CB率为66.7%，1例PR，1例SD≥6个月。各组间临床缓解无显著差异。

6例骨转移的患者的ORR率为16.7%，CB率为66.7%；胸壁局部复发ORR率为33.3%，CB率100%，1例达到PR，1例SD达到6个月以上；5例淋巴结转移的ORR率为60%，CB率为80%；骨和软组织转移的患者CB率64.2%，中位PFS为15.2个月(3～62个月)，中位OS为38个月(3～72个月)。内脏转移的患者ORR率为16.7%,1例患者SD达到6个月以上，CB率为33.3%，中位PFS为9.6个月(3～30个月)，中位OS为25个月(3～40个月)。无内脏转移患者的CB率高于内脏转移的患者，差异具有统计学意义(P=0.006 5)。二组的PFS比较，无内脏转移患者高于内脏转移的患者，差异具有统计学意义(P=0.025)。诺雷德联合阿诺新作为一线解救治疗的CR 1例，PR 3例，6例患者SD≥6个月，ORR为33.3%，CB率为83.3%，中位PFS为16个月(3～62个月)，中位OS为41个月(10～72个月),作为二线解救治疗的2例PR，无患者SD≥6个月，ORR为25%，CB率为25%，中位PFS 为10个月(3～30个月)，中位OS为20个月(3～60个月)。一线解救治疗的CB率高于二线解救治疗，差异具有统计学意义(P=0.004 8)。两组的PFS比较，一线解救治疗高于二线解救治疗，差异具有统计学意义(P=0.012)。见图1、表1。

图1 PFS及OS生存曲线分析

表1各组间临床缓解率分析(例，%)

合计CRPRSDCBPDER(+)PgR(+)121(8.3)2(16.7)6(50.0)7(58.3)3(25.0)ER(+)PgR(-)502(40.0)2(40.0)3(60.0)1(20.0)ER(-)PgR(+)301(33.3)1(33.3)1(66.7)1(33.3)非内脏转移141(7.1)5(35.7)8(57.1)9(64.2)3(21.4)骨转移601(16.6)3(50.0)4(66.7)2(33.3)胸壁局部复发301(33.3)2(66.6)3(100.0)0淋巴结转移51(20.0)2(40.0)1(20.0)4(80.0)1(20.0)内脏转移601(16.7)2(33.3)2(33.3)3(50.0)一线解救治疗121(8.3)3(25.0)7(58.3)10(83.3)1(8.3)二线解救治疗802(25.0)1(12.5)2(25.0)5(62.5)

2.2 不良反应 在诺雷德联合阿诺新的内分泌治疗中，7例患者出现不良反应，表现为潮热、面部潮红、恶心、乏力、水肿、关节痛，发生率为35%,不良反应均为Ⅰ度或Ⅱ度，无患者因不良反应停止治疗，见表2。

表2 不良反应发生率分析(例，%)

3 讨论

LHRH-a联合他莫昔芬是目前治疗绝经前转移性乳腺癌的标准治疗方案[8-9],芳香化酶抑制剂目前已被证实在ER阳性绝经后的患者中的疗效优于他莫昔芬[10-11]。LHRH-a联合芳香化酶抑制剂可用于治疗LHRH-a 联合他莫昔芬治疗失败的绝经ER前乳腺癌患者。一项独立研究中，LHRH-a联合AI治疗32例绝经前转移性乳腺癌患者，1例患者CR，11例PR，患者临床获益率为71.9%，PFS 为8.3个月(2.1～63个月)。依西美坦是第3代口服不可逆甾体类芳香化酶抑制剂,其结构类似于底物雄烯二酮,在体内不可逆与芳香化酶结合,抑制雌激素的产生,其特点是对芳香化酶的灭活作用无反复，底物选择性较高，对肾上腺内皮质类固醇和醛固酮的生物合成无明显影响[12-14]。有研究表明，依西美坦与其他内分泌治疗药物之间无明显交叉耐药作用[15-16]。依西美坦25 mg/d,对内脏、软组织及骨转移的客观有效率为2.3%～33%、25%～50%、6.3%～17.3%，临床获益为18.0%～45%、50%～67%、24.1%～48.1%[17]。在2014年的ASCO会议上,Olivia教授报道了TEXT和SOFT的实验结果:与他莫西芬+卵巢功能抑制相比，依西美坦+卵巢功能抑制辅助化疗可以明显降低绝经前期激素受体阳性的早期乳腺癌患者的复发风险。这些研究证实，依西美坦是卵巢功能抑制组成的一种有效替代，在卵巢功能抑制时给药，依西美坦相比于他莫西芬疗效更好[18]。

本研究的20例病例接受诺雷德联合阿诺新进行激素受体阳性复发转移性乳腺癌的一线及二线的内分泌的解救治疗,中位PFS为12.3个月，中位OS为40个月。客观缓解率ORR为30%,临床获益CB为60%。其中无论对于一线或二线的内分泌治疗的患者，耐药后病情进展继续应用戈舍瑞林仍可以达到临床获益，戈舍瑞林联合依西美坦作为一线内分泌的解救治疗的中位PFS高于作为二线内分泌解救治疗，二者差异具有统计学意义，提示一线内分泌解救治疗的患者可以更多地得到临床获益，同时也提示在复发转移的乳腺癌患者中，应用戈舍瑞林联合非甾体AI类药物进展后仍可以从戈舍瑞林联合甾体AI类药物的治疗中的得到临床获益，吴三纲等报道了戈舍瑞林联合内分泌药物治疗绝经前晚期乳腺癌，同样提示疾病进展后，通过戈舍瑞林持续性抑制卵巢功能仍能使患者获益，得出与本文相一致的结论[19]。在转移部位可观察到疗效差异,非内脏转移的患者的中位PFS高于内脏转移患者的PFS，二者差异具有统计学意义，提示非内脏转移的患者可以在戈舍瑞林联合依西美坦的治疗中得到更好的临床获益，胸壁的局部复发的临床获益最高达到100%。在ER及PR激素受体组间未观察到疗效差异。

戈舍瑞林联合依西美坦治疗的安全性较好，患者可以很好地耐受，我们观察到7例患者有1～2级的不良反应的发生，发生率为35%，主要表现为面部潮红、乏力、恶心、水肿、关节痛、潮热，没有患者因不能耐受不良反应而终止治疗。

综合以上分析，戈舍瑞林联合依西美坦可以使激素受体阳性的绝经前及围绝经期复发转移乳腺癌患者达到完全缓解和部分缓解，病情稳定，且耐受性良好，一定程度上延长了患者的生存期，使患者的生存质量得到提高。

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