细胞周期蛋白D与肿瘤

2014-08-15刘均亮

大家健康(学术版) 2014年1期

刘均亮

（沧州医学高等专科学校河北沧州 061000）

细胞周期蛋白（Cyclin）是一类对细胞周期起关键调控作用的蛋白。这些蛋白中包含一些同源区域，例如细胞周期素盒以及细胞周期素盒之外的其它同源区域［1］。在哺乳动物细胞中，细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）结合形成复合物，参与不同细胞周期的调控过程。其中：CyclinD-CDK4／6复合物控制G1期进程，CyclinE-CDK2复合物调控G1／S期转换过程，CyclinA-CDK2复合物对S期起关键调控作用，CyclinA／B-CDC2复合物则促进细胞由G2期进入M期。除此之外，细胞周期蛋白还参与一些与细胞周期间接有关的过程。目前，学者们发现在各种人类肿瘤中都存在Cyclin-CDK复合物作用失调的现象，因此，Cyclin-CDK复合物在细胞增殖中的重要性越来越受到重视［2］。CyclinD已被证实在肿瘤的发病中起重要作用，鉴于此，本文将对CyclinD在肿瘤发展中的作用做一综述。

1 细胞周期蛋白D（CyclinD）

D-Cyclin分为D1，D2，D3三种亚型，三者高度同源。在这3种亚型中，CyclinD1在人类肿瘤中的表达最普遍［3］。CyclinD1基因位于染色体11q13上，是一个由5个外显子编码，分子量为35KD的小分子蛋白［4］。其上游区存在spl结合位点，无明显的TATA盒。1991年，Motkura等在研究人的甲状旁腺腺瘤时发现在甲状旁腺腺瘤中有一基因易位插入到甲状旁腺激素基因的增强子旁，同时在甲状旁腺腺瘤中CyclinD1蛋白过度表达，因此，CyclinD1又被称为甲状旁腺腺瘤基因-1［5］。

2 CyclinD与细胞周期

伴随着CDK的激活与失活，不同Cyclin-CDK复合物在细胞周期中交替出现，从而促进哺乳动物细胞顺利通过细胞周期。大多数CDK的水平在细胞周期中是恒定的，但它们的活性高度依赖Cyclin或其它调节因子的水平和状态［6］。

CyclinD在细胞周期的G1期早期表达，是细胞周期的启动因子。当引起有丝分裂的信号传递至细胞时，D型细胞周期蛋白与CDK4／CDK6结合形成复合物。其中，CyclinD是调节亚基，CDK4／6是催化亚基。在复合物的形成过程中，Cip／Kip蛋白家族成员参与其中，促进CyclinD依赖性激酶的活化并抑制CDK2的活性［7］。活化的CyclinD-CDK4／6复合物可以磷酸化pRB蛋白使其失活，失活的pRB蛋白从pRB-E2F复合物中分离，从而释放出大量转录因子启动转录，推动细胞由G1期进入S期［6］。当CyclinD表达过多时，将加速G1期进程，促进细胞增殖。

3 CyclinD与肿瘤

CyclinD在许多人类肿瘤的发病机制中都扮演着重要角色，被公认为癌基因。基因扩增，染色体置换，蛋白质水解以及正常细胞间物质交换的中断都会使CyclinD1在肿瘤细胞胞核中不断累积，最终导致多种肿瘤中出现CyclinD1表达过多［8］。CyclinD1过表达在甲状旁腺腺瘤中最常见。研究表明，CyclinD1的表达水平在甲状旁腺腺瘤中升高20%-40%［9］。甲状腺乳头状癌中也存在CyclinD1过表达，并且CyclinD1的表达水平与淋巴结转移密切相关，这表明CyclinD1很可能成为评估甲状腺乳头状癌淋巴结转移的重要指标［8］。除实体瘤外，淋巴系统的恶性肿瘤中也存在CyclinD1表达过多的现象［10］。

CyclinD癌基因的潜在性已被多方面证明。如前面所提到的，它可以直接激活 CDK4／6。此外，CyclinD1-CDK4／6复合物与p21Cip1和p27Kip1结合从而抑制CyclinE-CDK2复合物的活性［11］。高表达的CyclinD1与低表达的CyclinE1共同增加了肿瘤的适应性。CyclinD1在肿瘤形成过程中的另一个作用是促进组蛋白脱乙酰基酶类（HDAC）和组蛋白甲基转移酶类的积聚。正常的HDAC可以增加组蛋白尾和组蛋白甲基转移酶类的组装量，通过组蛋白甲基化形成组蛋白和DNA主链之间的高亲和力，这样就阻止了DNA结构浓缩和转录［12］。

除了在肿瘤形成中起作用，CyclinD1在肿瘤侵袭和表型转移过程中也发挥关键作用。例如，过表达的CyclinD1通过激活E2F-1正反馈环路调节转录，使得FGFR-1（成纤维细胞生长因子受体1）表达过多［13］。在大脑、乳腺、前列腺、甲状腺、皮肤等部位的肿瘤中，FGFR-1表达上调很常见［8］。另外，CyclinD1还对血管生成和线粒体功能起调节作用。线粒体DNA（mtDNA）突变可使活性氧类（ROS）生成过多，从而导致肿瘤转移性增强，这表明CyclinD1表达异常有助于肿瘤扩散和转移［14-15］。