新生儿呼吸机相关性肺炎危险因素的Meta分析＊

谭 斌，张 帆，黄娅铃，张 弦，杨世亚，李迎丽，邱景富

（重庆医科大学公共卫生与管理学院 400016）

2000年9月，联合国千年首脑会议提出了“千年发展目标”（the millennium development goals，MDGs）。1990 年 至2015年，将5岁以下儿童病死率降低2／3为基本目标之一。而呼吸机相关性肺炎（VAP）是造成新生儿死亡的重要原因之一。VAP是指机械通气（MV）48h后至拔管后48h内出现的肺炎，是医院获得性肺炎的重要类型［1］。随着新生儿重症监护水平的提高，机械通气逐渐成为治疗新生儿呼吸衰竭的主要措施，使得早产儿、极低出生体质量儿的抢救成功率明显提高［2］。但是，其并发症即呼吸机相关性肺炎也增加了患儿发生医院感染的风险，使得新生儿发病率和病死率增高、撤机时间延长和治疗费用增加，由此给住院患者和国家增加了沉重的经济负担。国内文献报道，中国新生儿VAP的发病率为58.5%，病死率为25.0%［3］，而国外数据显示，国外新生儿发病率为7%～40%［4］。目前，有大量文献记载了成人VAP的临床特点及流行病学资料，但新生儿因其特殊的生理特点，文献报道较少。本研究旨在全面收集和评价国内外发表的有关中国新生儿VAP的研究，探讨中国新生儿VAP主要危险因素，以期为临床预防及治疗提供参考依据，降低新生儿的发病率及病死率。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准 纳入标准：（1）研究内容关于中国新生儿VAP危险因素；（2）研究设计类型为病例对照研究；（3）MV时间表述明确（≥48h）；（4）VAP诊断标准明确；（5）语言为中英文。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）文献没有提供可用于分析的数据，如OR值及95%CI；（3）综述、科普、观点类文章。

1.2 检索资源 计算机检索了中文数据库［中国知网（CNKI）、中国生物医学文摘数据库（CBM）、重庆维普（VIP）和万方数据库］和外文数据库（Pubmed、Web of Science）中关于中国新生儿VAP危险因素的文献，检索时间从建库至2013年4月。

1.3 检索策略 采用主题词与自由词结合的方式进行检索，中文检索词为（呼吸机相关性肺炎or呼吸机相关肺炎）and（新生儿or NICU）and［危险因素or病因or高危因素。英文检索词为（Pneumonia，Ventilator－Associated（mesh）OR Pneumonia，Ventilator Associated OR Ventilator－Associated Pneumonia OR Ventilator Associated Pneumonia］AND［Risk factors（mesh）OR Factor，Risk OR Factors，Risk OR Risk factor OR Dangerous factors OR Hazards OR Causes］AND（Neonatal OR Newborn）AND China。检索到的文献导入到EndnoteX6文献管理软件进行查重和筛选。

1.4 文献质量评价 采用 Newcastle－Ottawa Scale（NOS）标准，对纳入的文献进行质量评价。NOS包括：研究对象选择4个条目（4分），组间可比性1个条目（2分）和结果测量3个条目（3分）。总分共计9分，0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究。由2名研究者独立对文献进行评价，评价结果若出现分歧，则课题组进行讨论确定，必要时咨询相关专家意见。

1.5 数据提取 数据提取表是经过预提取并反复修改后最终确定，然后由2名研究者按照数据提取表独立提取纳入文献信息，提取的信息主要包括：（1）文献基本信息，包括文题、作者及发表时间；（2）研究对象、研究时间、研究类型和地区；（3）主要结局指标，包括发病率和危险因素等数据。然后对提取的资料进行交叉核对，讨论达成一致，必要时咨询相关专家意见。

1.6 统计学处理 采用Cochrane系统评价软件Review Manager5.1对全部纳入的文献数据进行统计分析。异质性检验中若P＞0.05，则选用固定效应模型，否则选用随机效应模型；对各研究的数据进行合并统计，计算合并OR值及95%CI，进行Z检验，以P＜0.05为差异有统计学意义；采用合并后的对照组某危险因素的暴露率（P0）代表总体人群暴露率（Pe），来计算人群归因危险度百分比（PARP），计算公式如下：PARP＝Pe（OR－1）／Pe（OR－1）＋1。采用逐一排除的敏感性分析检测Meta分析结果是否稳定；用漏斗图对发表偏倚进行分析。

2 结 果

2.1 纳入文献基本情况 检索后共得到104篇文献，按照纳入与排除标准进行初筛和全文筛选，最终纳入文献20篇，共计20项研究（文献筛选流程见图1）。入选文献研究累计病例1145例，对照2610例，研究时间范围1994～2012年，研究时间1年至7年，研究地点包括了中国的西南、华东、华南、华北等地区；纳入文献质量评价得分最低5分，最高7分，见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 危险因素分析

2.2.1 危险因素的合并OR及95%CI 每篇文献所研究的危险因素不尽相同，最后归纳总结出影响新生儿VAP的10个危险因素，包括早产、剖宫产、低体质量、头部仰卧位、原发性肺部疾病、机械通气时间及侵入性操作（重插管、胸腔引流、鼻胃管、肠外营养和血制品应用），见表2。结果显示，除了剖宫产和胸腔引流外，其余因素都是新生儿VAP的高危因素。森林图以早产儿为例，见图2。

表1 纳入研究基本特征及文献质量评价

续表1 纳入研究基本特征及文献质量评价

表2 新生儿VAP危险因素的Meta分析

图2 早产儿VAP的危险因素Meta分析森林图

2.2.2 危险因素的PARP 新生儿VAP危险因素PARP结果显示，除胸腔引流、MV时间小于3d和肠外营养外，其余危险因素的归因危险度均较大，对新生儿VAP的发生有较大的影响，其影响程度依次为：MV时间大于或等于3d、原发性肺部疾病、头部仰卧位、鼻胃管、早产、重插管、低体质量、血制品应用、剖宫产及肠外营养，见表3。

表3 新生儿VAP危险因素的PARP

续表3 新生儿VAP危险因素的PARP

图3 MV时间大于或等于3d纳入文献发表偏倚漏斗图

2.3 敏感性分析 本次Meta分析对不同危险因素里的每篇文献进行了逐一排除后，各危险因素OR值没有本质性改变。

2.4 发表偏倚 对所有纳入研究进行漏斗图检验，均存在对称性，未见明显的发表偏倚，以MV时间大于或等于3d为例，漏斗图见图3。

3 讨 论

3.1 新生儿VAP的危险因素 虽然目前国内已有少量研究对新生儿VAP的危险因素进行探讨，但未对已有研究进行分析汇总形成较一致的意见，本研究旨在综合国内研究结果的基础上，采用Meta分析的方法，对新生儿VAP危险因素进行综合评估。结果显示中国新生儿VAP发病率较高，仅从纳入的文献就可以发现发病率高达62.8%［24］，高出国外的发病率近20%［4］。进一步研究显示，早产、低体质量、头部仰卧位、原发性肺部疾病、机械通气时间及侵入性操作等都是导致新生儿VAP的危险因素，其归因危险百分比都比较高，最高可达57.64%，说明如果停止暴露于这些危险因素，新生儿的VAP发病率有可能会得到较大的降低。这些危险因素中，早产、重插管及头部仰卧位等都为可控因素，临床上完全可以预防，是降低新生儿VAP的发病率和病死率的有效手段。机械通气作为一项有创的辅助治疗，并不是对所有患儿都有利，尤其对新生儿重度监护室患儿来说，新生儿免疫系统发育不完善，正常呼吸道的屏障功能易遭到破坏，相比成人则更容易并发VAP。本研究显示MV时间小于3d对患儿的治疗是有帮助的，MV时间大于或等于3d，明显增加了患儿并发VAP的风险。相反，胸腔引流并没有增加新生儿VAP的风险，这可能与纳入的样本量比较小有关，其是否是一个明确的危险因素还有待进一步研究。

在纳入的20篇文献中，虽然严纯雪等［8］、袁天明等［9］、陈弘等［11］和Yuan等［18］研究时间跨度较长，期间各医院使用呼吸机的水平差异较大，不同时间段得出的VAP危险因素有所不同。但是，经过逐一排除可能影响危险因素结果的文献后，敏感性分析结果显示OR值没有本质性改变，说明本次Meta分析的结果是可靠的。总之，此次Meta分析为临床上预防新生儿VAP提供了明确的参考依据，临床医师应采取有针对性的切实可行的预防措施来降低中国新生儿VAP的病死率。

3.2 本研究的局限性及展望 本研究严格按照Meta分析的方法进行，但仍存在不足之处：（1）纳入到研究中患者自身、医疗水平、地域等因素不尽相同；（2）纳入文献研究的危险因素不尽相同，本研究仅对纳入研究中关注程度较高的危险因素进行分析，而对部分危险因素未予以评价，例如张德双等［12］对Apgar评分（新生儿出生后立即检查其身体状况的标准评估方法）进行的研究，由于文献比较少，数据不能合并，所以，未纳入本文危险因素的评价；（3）纳入文献的质量参差不齐，部分研究样本量较小，代表性较差，这在一定程度上影响研究结果的准确性。

综上所述，导致新生儿VAP可能的危险因素有早产、低体质量、MV≥3d、头部仰卧位、重插管、原发性肺部疾病、肠外营养、血制品应用及鼻、胃管。新生儿VAP是医院内感染发病的第2位，仅排在泌尿道感染之后，但却是重症监护病房医院感染中的第1位［25］，作者在明确了危险因素后，建议临床医师制订出针对性的预防措施，同时在以后的研究中，尽可能的开展高质量的队列研究，也可适当开展干预性实验，对有关新生儿呼吸机相关性肺炎的危险因素进行验证和补充。

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