酒精肝病的研究进展

黄诗勤

【关键词】酒精肝病；发病机制；治疗方法；研究进展

酒精肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，ALD包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化等[1]。本文综述了ALD发病机制及治疗方法的研究进展。

酒精性肝病的发病机制

酒精代谢对肝脏的损害：乙醇本身对肝脏具有毒性作用，其在细胞色素P4502E1的作用下，经过乙醇脱氢酶、微粒体乙醇氧化、过氧化氢酶三个系统，代谢为使大多数肝细胞线粒体和微管损伤的乙醛，乙醛再与多种蛋白结合形成乙醛蛋白加和物（APA），APA不论本身，还是引起免疫反应，均能使肝细胞炎症损伤和凋亡。刘莉等通过给予大鼠乙醇灌胃，观察肝脏病理组织见较多脂滴，线粒体基质密度增高；重者可见线粒体膜断裂，嵴断裂或消失，形态各异；糖原增多，分布不均；细胞核内染色质分布异常[2-3]。

氧化应激和脂质过氧化：乙醇主要经过乙醇脱氢酶（ADH）及细胞色素P450 2E1（CYP2E1）途径代谢，从而诱导氧化应激反应产生自由基，少量氧自由基对人体有益，过度饮酒则产生的大量活性氧，打破了机体内氧化、抗氧化平衡，进而破坏肝细胞膜的结构和功能，破坏线粒体，毁坏溶酶体，使肝细胞凋亡[4]。许传芹通过培养“人永生化正常肝细胞株”，证实CYP2E1的激活是酒精诱导的氧化应激的重要途径。任伟光通过研究，发现随着酒精性肝炎及肝纤维化的进展，Fas/FasL基因的表达明显增强，证实Fas/FasL系及其下游的外源性细胞凋亡信号转导通路在该病的发展中具有重要的作用。

免疫学对肝脏的损伤：在ALD中，免疫激活是炎症及肝损伤维持的重要因素，肝脏产生的Kupffer细胞和自然杀伤T细胞（NKT）是机体固有免疫系统的重要组成部分，Kupffer细胞具有免疫调节功能，而NKT可直接造成肝细胞损伤。酒精活化抗炎提呈细胞，使Kupffer细胞功能异常，进而刺激炎性细胞释放各种炎性介质，导致炎性反应损伤肝细胞。获得性免疫系统包括T细胞、B细胞活化及免疫球蛋白生成。孔令波通过实验证实固有免疫及获得性免疫两者在ALD发生及进展中均起重要作用。

内毒素的作用：内毒素，也称脂多糖（LPS），正常情况下，只有少量细菌及LPS穿透肠黏膜，肝脏产生的Kupffer细胞与肝细胞共同参与清除LPS来维持免疫平衡，即“肠-肝轴”假说。当大量酒精进入人体，肠道屏障受损，肠道内细菌及其产生的大量LPS进入门脉系统，使参与免疫平衡的细胞被激活，释放出炎性介质，造成肝脏等多脏器的损伤[5]。吕海燕通过实验证实TNF-α、IL-6，NF-κB作为炎症反应因子和核转录因子在ALD的发生发展中起到重要的作用，NF-κB活化后导致大量细胞因子的产生，并通过诱导凋亡致肝细胞损伤[6]。

肝脏铁超负荷：肝脏是铁储存的主要场所，铁作为人体必需微量元素之一，在代谢如红细胞生成等方面起着重要作用，在铁调节蛋白作用下，铁的吸收利用保持在一个稳态。酒精性肝病患者常伴有铁代谢相关蛋白表达异常，使铁代谢紊乱，出现肝脏铁沉积，酒精和铁呈协同作用加重肝脏损伤[7]。

遗传学差异：人体对酒精的耐受决定于基因的遗传，遗传基因不同，对酒精的敏感程度各异；同样，性别差异也是决定酒精对个体的影响[8]，在酒精引起的肝病中，女性的肝损程度较男性严重[9]。刘丽艳研究发现，作为Ⅰ相代谢酶的CYP1Al和代谢反应调控因子的PPAR-a在酒精性肝病中发挥着重要作用，携带CYP1Al的酒精性肝病患者肝细胞的损伤更重，若同时携带PPARA则损害减轻，得出结论：CYP1Al为损伤性蛋白，而PPARA为保护性蛋白，与地域、民族无关。

叠加肝炎病毒感染：酒精毒性与乙肝病毒、丙肝病毒可以对肝脏产生协同作用，过多饮酒可增加病毒的复制量，使其产生细胞免疫，加重病毒对肝脏的损害，加速肝硬化的进程[10-11]。

营养学：大量酒精产生过多热量，使机体产生饱腹感，影响食欲，导致蛋白质、维生素等营养物质吸收不良，抵抗力减弱，与酒精毒性协同作用则更加重了对肝脏的损害。

ALD的诊断标准

长期饮酒史，超过5年，折合乙醇量≥40g/d，女性≥20g/d；乙醇量换算公式为：g=饮酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8（乙醇比重）。禁酒后血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、和γ-谷氨酰转肽酶明显下降，4周内基本恢复正常，即在2倍正常上限值以下。肿大的肝脏1周内明显缩小，4周基本恢复正常。诊断时应注意是否合并HBV或HCV感染，除外代谢异常和药物等引起的肝损伤。未能符合上述条件者，应取得组织学诊断证据。应注意有遗传易感性等因素时，即使饮酒折合乙醇量<40g/d也会发生酒精性肝病。具体参照中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组《酒精性肝病诊疗指南》。

治疗方法

戒酒：戒酒是治疗ALD最直接的方法，刘莉等研究发现，对已有线粒体损伤的大鼠停止乙醇灌胃，病理改变明显减轻。多项研究表明戒酒可以明显减轻死亡风险。轻度ALD戒酒后，短期内即有明显好转；严重的ALD，伴有凝血酶原活动度降低及并发腹水时，虽然病情是有反复，最终仍可缓解；ALD后期，其进展并不因戒酒而停止。戒酒主要措施包括药物治疗和心理辅导，对于严重患者需借助心理医师给予心理引导[12]。

营养支持：ALD患者宜提高免疫力，减少感染的发生，宜食用清淡新鲜、营养丰富的食物，必要时可补充复方氨基酸制剂，伴有重度营养不良的，予胃肠外营养或肠内营养[13-14]。

药物治疗：①a-酮戊二酸（a-KG）：许传芹研究发现，作为运动营养饮料成分之一的a-酮戊二酸（a-KG），具有明显的抗氧化作用，可以降低参与氧化应激反应的ADH及CYP2E1的表达，延缓ALD的发生发展，改善酒精诱导的肝细胞损伤，从而起到保护肝细胞的作用[15]。②大蒜油：付强强研究发现，大蒜油通过拮抗CYP2E1的表达，对ALD有较好的预防和治疗作用[16]。③貂皮樟总黄酮（TFLC）：胡成穆研究发现TFLC通过调节脂质代谢相关指标ADRP，PPARγ和Sir2，达到抗脂质过氧化、减轻脂质在肝脏沉积、降血糖、抗炎和肝脏保护的作用[17]。④槲皮素：揭琴丰研究发现槲皮素来源于黄酮类化合物，具有显著的抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等效应，其通过诱导肝脏I 型血红素氧合酶（HO-1）的基因表达，进一步显示出抗氧化活性的能力，对ALD具有明显的保护作用[18]。⑤咖啡因（caffeine）：管文婕研究发现 caffeine通过抗脂质过氧化、抑制炎性细胞因子以及减少肝组织生脂基因表达，对酒精性肝损伤具有一定的保护作用[19]。⑥西药治疗：关于ALD西药治疗的临床研究显示：还原型谷胱甘肽、多烯磷酯酰胆碱、美他多辛、川芎嗪、双环醇、思美泰、水飞蓟素、当飞利肝宁胶囊、复方甘草酸苷、优思弗等治疗酒精肝病疗效显著。⑦中医药治疗：小柴胡汤、自拟舒肝茶、护肝醒脾汤、逍遥散、清化瘀毒方、茵芩清肝汤、化肝汤1号、运脾清肝汤均有保护肝细胞，对早期酒精肝病具有一定的防治作用。

肝移植：有经验的成瘾行为管理专家参与下，在明确诊断并且谨慎评估后，重度ALD患者或者严重AC（Child C级）患者需考虑肝移植治疗，肝移植前要求患者应有良好的精神状况，戒酒至少3个月，AC患者在肝移植后的5年和10年生存率和其他病因接受肝移植者相似[20]。

结语

综上所述，ALD作为一种世界范围内广泛存在的疾病之一，发病机制受多方面因素的影响，与环境、习惯、遗传等息息相关，目前ALD的发病机制尚不十分明确，治疗措施也相应受到制约，但大量研究支持氧化应激和脂质过氧化机制是导致肝损伤的重要途径之一，随着不断深入研究ALD的发病机制，有助于我们认清疾病的本质，并制定出行之有效的治疗方案以及预防措施，为我们在预防酒精肝病、逆转肝细胞损伤、延缓其病程等方面提供有力的依据。我国是酒文化的发祥地，美酒用来“祀天地、祭宗庙、奉佳宾”，适量的饮酒使人心情愉悦，对健康并无明显损害，甚至对某些疾病还有一定的预防及治疗作用。随着经济水平的提高及生活方式的改变，酒精滥用逐渐对社会安宁和人类健康开始产生威胁。据世界卫生组织报告，全球范围内每年死于酒精滥用的人数已达到3.2%，在我国由于酒精所致肝病的发病率也日渐上升，酒精肝病已成为继病毒性肝炎后导致肝损伤的第二大病因，严重危害了人类的健康。本文就酒精肝病的发病机制及治疗方法两方面的进展作一个归纳。

参考文献

[1]陈灏珠.实用内科学.北京：人民卫生出版社，2001：1846.

[2]Freeman TL，Tuma DJ，Thiele GM，et al.Recent advances in alco-hol-induced adduct formation[J].Alcohol Clin Exp Res，2005，29（7）：1310-1316.

[3]Koivisto H，Hietala J，Anttila P，et al.Co-occurrence of IgA anti-bodies against ethanol metabolites and tissue transglitaminase in al-cohol consumers： correlation with proinflammatory cytokines andmarkera of fibrogenesis[J].Dig Dis Sci，2008，53（2）：500-505.

[4]Potter JJ，Womak L，Mezey E，et al.Transdiferentation of rat he-patic steuate cells results in leptin expression.Biochem BiophysRes Co，1998，244：178-182.

[5]姜云美.128例酒精性肝硬化临床观察.国际医药卫生导报，2001（1）：50-51.

[6]Enomoto N，Takei Y，Yamashina S，et al.Anti-inflamma-tory strategies in alcoholic steatohepatitis[J].Gastroenterol Hepa-tol，2007，22（Suppl l）：559.

[7]Ikejima K，Honda H，Take Y，et al.Leptin augments profibmgen-ic response in the liver throngh upregulation of TGF-p.Heptolo-gy，2000（32）：301.

[8]Ikejima K，Takei Y，Honda H，et al.Leptin receptor-mediatedsigwaling regulates hepatic profibrogenic and remodeling of ex-tracelluarmatrix in the rat.Gastroenterology，2002，122（5）：1399-1410.

[9]黄顺玲，戴水奇，张雪红，等.湖南省酒精性肝病流行病学调查概况.中国医师杂志，2005（7）：426-427.

[10]Saito H，Masuda T，Tashita A，et al.Effect of ethanol on mousehepatitia virus-induced cytotoxicity[J].Gastroenterology，1996，31（5）：679-683.

[11]陈建，赵卫东，王敏，等.乙型肝炎病毒对酒精性肝病易感性的影响[J].中华内科杂志，2005，44（8）：611-612.

[12]夏正亚.酒精性肝病[J].中国实用医药，2009，12（36）：245-246.

[13]范建高，曾民德.脂肪性肝病.北京：人民卫生出版社，2005：85-411.

[14]Griffith CM，Schenker S.The role of nutritional therapy inalcoholic liver disease.Alcohol Res Health，2006，29：296-306.

[15]许传芹.a-酮戊二酸对酒精性肝病的干预作用及其相关机制研究[D].浙江大学，2012.

[16]付强强.大蒜油对小鼠酒精性脂肪肝防治作用的实验研究[D].山东大学，2011.

[17]胡成穆.豹皮樟总黄酮对酒精性脂肪肝大鼠防治作用及部分机制研究[D].安徽医科大学，2011.

[18]揭琴丰.槲皮素/HO-1/胆红素系统对大鼠原代肝细胞酒精性损伤的保护作用[D].华中科技大学，2011.

[19]管文婕.咖啡因经腺苷A2A受体介导的cAMP/PKA/Src/ERK1/2/p38MAPK信号转导通路抑制乙醛诱导的HSC-T6 增殖活化的作用研究[D].安徽医科大学，2012.

[20]Murray KF，Carithers RLJR.AASLD practice guidelines：evaluation of the patient for liver transplanation[J].Hepatology，2005，41：1407-32.