吉西他滨联合奥沙利铂方案合并高强度聚焦超声治疗晚期胰腺癌的疗效观察

陈菊香 周红轩 殷咏梅 王榕生

吉西他滨联合奥沙利铂方案合并高强度聚焦超声治疗晚期胰腺癌的疗效观察

陈菊香 周红轩 殷咏梅 王榕生

目的 探讨吉西他滨联合奥沙利铂方案(GEMOX方案)合并高强度聚焦超声(HIFU)治疗晚期胰腺癌的近期疗效和不良反应。方法 选择经组织病理学或细胞学确诊的晚期胰腺癌患者52例，分为观察组和对照组各26例。对照组采用静脉滴注，吉西他滨1 000 mg/m2，第1,8天，奥沙利铂130 mg/m2第1天治疗，每21天重复。观察组在对照组的基础上增加高强度聚焦超声治疗，比较2组的近期疗效和不良反应。结果 观察组完全缓解1例(3.8%)、部分缓解10例(38.5%)、稳定5例(19.2%)、进展10例(38.5%)，有效率为42.3%。对照组完全缓解0例、部分缓解6例(23.1%)、稳定7例(26.9%)、进展13例(50.0%)，有效率为23.1%。观察组RR率明显高于对照组(P<0.05)。观察组临床受益反应(CBR)57.7%，对照组34.6%，2组比较，差异显著(P<0.05)。观察组无胃肠穿孔、出血、腹膜炎等并发症发生。结论 吉西他滨联合奥沙利铂方案合并高强度聚焦超声治疗晚期胰腺癌可获得较好的近期疗效，且未出现不良反应，值得临床进一步推广应用。

吉西他滨；奥沙利铂；高强度聚焦超声；晚期胰腺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2014,29:1622～1624)

胰腺癌是恶性程度非常高的消化道肿瘤，发现时多数已为晚期，失去手术根治机会。化疗成为一种重要的治疗手段，但效果不能令人满意。近年来高强度聚焦超声(HIFU)做为一种非侵袭性的治疗技术，在肿瘤局部治疗中广泛应用，尤其是对晚期胰腺癌，在减轻疼痛、改善生活质量等方面发挥了重要作用。我院应用吉西他滨联合奥沙利铂组成的GEMOX方案合并高强度聚焦超声(HIFU)治疗晚期胰腺癌取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年9月-2013年2月，本院收治的52例晚期胰腺癌患者，均经组织病理学或细胞学确诊，随机分为2组，观察组和对照组各26例。观察组中男性18例，女性8例，年龄40～76岁，平均62.7岁。对照组男性18例，女性8例，年龄42～72岁，平均59.7岁。KPS评分60～80分。超声检查可发现明确的肿瘤病灶，能够建立合适的HIFU超声通道。化疗前查血常规、尿常规、肝肾功能及心电图等均正常，无化疗禁忌。

1.2 治疗方法

对照组：吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，第1,8天，奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天，21天为1个周期，每2个周期后评估疗效。观察组：在对照组的基础上加用高强度聚焦超声治疗。①采用FEP-BY02型高能聚焦超声肿瘤治疗机，有效深度3～15 cm，输出功率800～1 200 W，发射时间0.1～0.2 s，占空时间0.3～0.4 s，单点发射次数40～50次，步距、行距为4～5 mm，层距为6～8 mm。②治疗当天禁食，尽量排空胃内气体。③肿瘤位于胰头、体部者，采取仰卧位；肿瘤位于胰尾部者，采取右侧斜卧位。④静脉化疗间歇期行HIFU治疗，治疗10～30次，具体治疗次数根据肿块的数目和大小决定，每次30～50 min。

1.3 疗效评价

按WHO实体瘤疗效评价标准进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以CR+PR计算总有效率。同时采用临床受益反应作为评价指标之一，主要包括以下4项：①疼痛强度减轻≥50%；②镇痛药用量减少≥50%；③体力状况按卡氏评分标准改善≥20分；④若疼痛程度及体力状况均稳定，则非体液滞留的体重增加≥7%。其中任何1项指标得到改善且持续4周以上并无任何1项恶化者定义为临床受益；所有指标无变化并持续4周以上定义为稳定；任何1项指标恶化定义为恶化。随访患者的无疾病进展时间(PFS)和总生存时间(OS)。PFS指从接受治疗开始到出现疾病进展的时间；OS指从接受治疗直到因任何原因引起死亡的时间。

1.4 毒性反应

药物毒副作用按WHO抗癌药物急性与亚急性不良反应标准进行评价，分为0～Ⅳ度。

1.5 统计学处理

采用SPSS 15.0进行统计学处理，PFS和OS采用Kaplan-Meier方法统计制图，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

观察组26例中CR 1例，PR 10例，SD 5例，PD 10例；化疗总有效率RR(CR+PR)为42.3%。临床受益反应(CBR)为57.7%。中位PFS为4.7个月(95%CI：3.6～5.8个月)，中位生存期为8.9个月(95%CI：7.2～10.8个月)。对照组26例中CR 0例，PR 6例，SD 7例，PD 13例；化疗总有效率RR为23.1%。临床受益反应(CBR)为34.6%。中位PFS为3.9个月(95%CI：3.1～4.9个月)，中位生存期为7.8个月(95%CI：6.1～8.9个月)。2组比较，RR和CBR均差异显著(P<0.05)，见表1。观察组DFS和OS稍有延长，但未获得统计学意义(P>0.05)。

表1 2组治疗后疗效比较(例，%)

注：*为与对照组比较，P<0.05。

2.2 不良反应

主要为骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经毒性等，治疗前后查血常规、肝功能、心电图等，2组比较，差异不显著，见表2。观察组未出现消化道出血、穿孔等严重并发症，未出现皮肤灼伤、腹膜炎等并发症。

表2 2组不良反应比较(例，%)

3 讨论

胰腺癌是恶性程度非常高的消化道肿瘤，并且其发病率呈上升趋势，早期缺乏特异性症状，发现时多数已为晚期，手术切除率低，且对放疗不敏感，5年生存率仅5%左右[1],故晚期胰腺癌的治疗越来越趋向于多学科治疗，主要目标在于缓解症状、改善生活质量和延长生存期。

吉西他滨是一种人工合成的脱氧胞嘧啶核苷类似物，为核糖核苷还原酶抑制剂，在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷酸酶磷酸化，代谢为有活性的二磷酸盐和三磷酸盐，掺合到人DNA并最终导致DNA链终止、细胞死亡。奥沙利铂是继顺铂、卡铂后的第三代铂累衍生物，属周期特异性药物，以DNA为靶点，通过产生烷化络和物抑制DNA的合成和复制。

1997年，吉西他滨经美国FDA批准成为晚期胰腺癌的一线化疗药物，单药有效率13%～18%，临床受益反应23%左右[2]，中位生存期5.6个月，1年生存率18%[3-4]。Baize、Demols、Fortune等分别用吉西他滨与奥沙利铂组成的GEMOX方案一线治疗晚期胰腺癌，有效率为22.6%～28.1%[5-6]，较单药吉西他滨有提高，但总体疗效不令人满意。

高强度聚焦超声(HIFU)利用超声波的组织穿透性和可聚焦性等物理特点，将体外低能量超声聚焦在体内肿瘤靶区，通过焦点区超声波产生对热效应、机械效应、空化效应而使肿瘤组织产生凝固性坏死[7]。疼痛是晚期胰腺癌最常见的症状，可能与肿瘤浸润神经有关，本组研究结果显示，观察组治疗后疼痛缓解程度显著优于对照组，分析原因可能为：HIFU 可使肿瘤细胞受累的腹腔神经丛及其分支发生变性坏死，阻止疼痛介质的合成与释放，阻断疼痛刺激的传输，从而达到显著的止痛效果[8]。HIFU与化疗相结合治疗肿瘤，其有效率远高于单独药物治疗，其原因可能是：通过超声激活药物产生氧或声空化，从而改变细胞膜的通透性，使局部药物浓度增加，提高了治疗效果[9]。本组研究结果显示，观察组在近期疗效、临床受益率方面均明显优于对照组，差异有统计学意义；且发现观察组治疗后血清CA199下降幅度也明显高于对照组，PFS和OS稍有延长，均提示HIFU可对化疗起到增敏作用。另外，HIFU 为一种非侵入性的无创的治疗方法，不损伤靶区周围组织，未出现皮肤灼伤、脏器穿孔、大出血及腹膜炎等严重并发症，病人耐受性好。综上所述，HIFU可作为晚期胰腺癌的一种有效的辅助治疗手段，安全性高，且可反复治疗，值得临床进一步推广应用。

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(编辑：江 斌)

Efficacy of Gemcitabine plus Oxaliplatin Combined with High Intensity Focused Ultrasound in the Treatment of Advanced Pancreatic Cancer

CHENJuxiang，ZHOUHongxuan，YINYongmei,etal.

DepartmentofOncology,LiyangPeople'sHospital,Liyang,213300

Objective To evaluate the short-term efficacy and adverse reactions of gemcitabine plus oxaliplatin combined with high intensity focused ultrasound in the treatment of advanced pancreatic cancer.Methods 52 patients histologically or cytologiaclly confimed to be advanced pancreatic cancer were divided into the observation group and the control group,each with 26 cases.The control group were treated with gemcitabine 1 000 mg/m2D1 and D8,plus oxaliplatin 130 mg/m2D1 every 21 days.The observation group

high-intensity focused ultrasound therapy on the basis of the control group.Short-term efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared.Results The effective rate of the observation group was 42.3% including 1 CR(3.8%),10 PR(38.5%),5 SD(19.2%),10 PD(38.5%);and the effective rate of the control group was 23.1%,including 0 CR,6 PR(23.1%),7 SD(26.9%),13 PD(50.0%).The response rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05).The clinical benefit response rate of the observation group was 57.7%,and that of the control group was 34.6%,the difference of the 2 groups was significant(P<0.05).There were no gastrointestinal perforation,hemorrhage,peritonitis and other complications in the observation group.Conclusion Gemcitabine plus oxaliplatin combined with high intensity focused ultrasound in the treatment of advanced pancreatic cancer has good short-term efficacy without adverse reactions,and it is worthy of further clinical application.

Gemcitabine；Oxaliplatin；High intensity focused ultrasound；Advanced pancreatic cancer

213300 江苏省溧阳市人民医院肿瘤科(陈菊香，周红轩)；210029 南京医科大学第一附属医院肿瘤科(殷咏梅，王榕生)

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.036

R735.9

A

1001-5930(2014)12-1622-03

2014-04-09

2014-08-20)