XPD751基因多态性与胃癌易感性的Meta分析

龚文锋 黎乐群 张秋明 白 涛 黄 山

·基础研究·

XPD751基因多态性与胃癌易感性的Meta分析

龚文锋 黎乐群 张秋明 白 涛 黄 山

目的 探讨XPD 751基因多态性与胃癌患病风险的关系。方法 检索VIP、CBM、CNKI、Pubmed、EMBASE等数据库，收集有关XPD Lys751Gln基因多态性与GC易感性的病例对照研究，提取纳入文献的相关数据进行Meta分析。以病例组及对照组XPD Lys751Gln基因型分布的比值比(odds ratio,OR)为效应指标，对文献进行异质性检验，应用RevMan 5.14软件对数据进行合并分析，计算合并OR值及95%可信区间(CI)。结果 共14个病例对照研究符合纳入标准，累计病例2852例，对照6424例。Meta分析结果显示：Gln-allele与GC易感性无关联性(P>0.05)；亚组分析：中国人群[Gln/Gln vs.Lys/Lys，OR=3.23(95% CI=2.28-4.56，I2=0%,P<0.001)；Gln/Gln vs.Lys/Gln+Lys/Lys，OR=2.42(95% CI=1.74-3.38,I2=0%,P<0.001)；Gln-allele vs.Lys-allele，OR=1.28(95% CI=0.81-2.02,I2=88%,P=0.28)]；混合人群组各基因型之间比较，均无统计学差异(P均>0.05)。结论 XPD 751Gln/Gln基因型可能是中国人群GC的易感基因型，尚需要开展更大、更严谨的研究证实。

XPD;基因多态性;胃癌;Meta分析

(ThePracticalJournalofCancer,2014,29:1509～1514)

胃癌(gastric cancer,GC)是全球癌性致死排第二位的恶性肿瘤[1]，以东亚、东欧等地高发[2-3]。然而GC的发病机制尚未完全阐明，目前普遍认为由环境及基因等多因素共同参与，流行病学认为幽门螺杆菌感染等环境因素与GC密切相关[4-6]。然而并非暴露在这些环境因素下的个体均发展为GC，提示个体因素在GC的发生过程中扮演着重要角色，基因遗传易感性在GC的发生发展过程中日益受到关注[7]。很多研究发现GC的易感性与基因多态性有关[8-11]。包括对人类着色性干皮病基因D(xeroderma pig-mentosumgroup D,XPD)751基因多态性的研究。目前研究比较多的是XPD Lys751Gln rs1052559及Asp312Asn rs1799793。

自Huang等[12]报道了该基因多态性与GC风险的相关性之后，对于该基因多态性与不同种族人群的GC易感性的研究不断增多，然而，由于样本量不够大且研究结果不尽一致。因此，我们通过Meta分析来评价XPD Lys751Gln多态性与GC易感性的关联性。

1 材料与方法

1.1 检索策略

中文以着色性干皮病D基因、XPD、ERCC2、胃癌和多态性为检索词，分别在VIP及CNKI数据库对2013年3月之前发表的文献进行检索；英文以DNA repair gene、XPD、ERCC2、Xerodema pigmentosum group D、The excision repair cross-complementing group 2、gastric cancer和Polymorphism为检索词，在PubMed及EMBASE中检索，并手工检索相关的综述及文献的参考文献，搜集有关XPD Lys751Gln与GC发病关系的病例对照研究。

1.2 文献纳入标准

①研究方法相同或相似的关于XPD 751基因多态性与GC发病关系的病例对照研究；②能够完整提供观察人数、基因频率分布及相关统计学指标等原始数据；③病例组个体均经病理检查确诊。

1.3 统计学分析

应用RevMan5.1软件进行Meta分析。两名评价员分别整理及核实相关的数据并进行异质性检验，根据检验结果选取对应的方法进行合并。如同质性好，选用固定效应模型；反之采用随机效应模型。以比值比(odds ratio,OR)及95% 可信区间(confidence interval,CI)作为效应指标。

2 结果

2.1 纳入文献概述

共纳入14篇文献，10篇为英文[12-21]，4篇为中文[22-25]，病例共2852例及对照6424例。各研究的一般特点见表1。

表1 纳入各研究的主要特点

注:HWE,哈迪-温伯格定律;PB,基于人口的;HB,以医院为基础的。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 Lys/Gln + Gln/Gln vs.Lys/Lys 以Lys/Lys基因为参照，统计携带Lys/Gln + Gln/Gln基因者罹患GC的风险，根据异质性检验的结果I2=80%，选取随机效应模型进行合并。合并的OR值为1.15(95% CI=0.91-1.45，P=0.25)，说明两者在病例组及对照组中的频率分布比较无统计学差异。

2.2.2 Gln/Gln vs.Lys/Lys 以Lys/Lys基因为参照，计算携带Gln/Gln基因者罹患GC的风险，根据异质性检验的结果I2=70%，选取随机效应模型进行合并。合并的OR值为1.29(95% CI=0.92-1.81，P=0.14)，说明两者在病例组及对照组中的频率分布比较无统计学差异(图1)。

2.2.3 Gln/Gln vs.Lys/Gln+Lys/Lys 以Lys/Gln+Lys/Lys基因为参照，计算携带Gln/Gln基因者罹患GC的风险，根据异质性检验的结果I2=60%，选取随机效应模型进行合并。合并的OR值为1.17(95% CI=0.89-1.54，P=0.26)，说明两者在病例组及对照组中的频率分布比较无统计学差异，见图2。

2.2.4 Gln-allele vs.Lys-allele 以Lys-allele为参照，计算携带Gln-allele者罹患GC的风险强度，根据异质性检验的结果I2=83%，选取随机效应模型进行合并。

图1 XPD751基因多态性与GC易感关联性分析的森林图(Gln/Gln vs.Lys/Lys)

合并的OR值为1.12(95% CI=0.92-1.36，P=0.26)，提示两者在病例组及对照组中的频率分布比较无统计学差异。

2.3 亚组分析结果

2.3.1 混合人群 经过分层提取数据对混合人群进行meta分析，发现Gln/Gln基因型不增加GC的罹患风险(Gln/Gln vs.Lys/Lys,OR=0.99,95% CI=0.82-1.19,P=0.90,I2=0;Gln/Gln vs.Lys/Gln+Lys/Lys,OR=0.95,95% CI=0.81-1.13,P=0.59,I2=0;Gln-allele vs.Lys-allele,OR=1.00,95% CI=0.92-1.09,P=0.96,I2=0)。而Lys/Lys基因型不降低GC的罹患风险(Lys/Lys vs.Lys/Gln+Gln/Gln,OR=0.97,95% CI=0.85-1.09,P=0.58,I2=0)。

2.3.2 中国人群 通过对纳入的6个中国人群的研究进行meta分析，以Lys/Lys 基因型为参照，计算中国人群Gln/Gln基因型罹患GC的OR及95% CI，采用固定效应模型合并分析，合并OR值为3.23(95% CI=2.28-4.56，I2=0,P<0.001);以Lys/Gln+Lys/Lys基因型为参照，采用固定效应模型计算Gln/Gln基因型罹患GC的OR值为2.42(95% CI=1.74-3.38,I2=0,P<0.001)；以Lys-allele为参照，采用随机效应模型计算Gln-allele基因型罹患GC的OR值为1.28(95% CI=0.81-2.02,I2=88%,P=0.28)。说明携带Gln/Gln基因型有增加中国人群GC易感性的趋势。以Lys/Gln+Gln/Gln基因型为对照，采用随机效应模型计算Lys/Lys型中国人群罹患GC的OR值为0.77(95% CI=0.45-1.32，I2=89%，P=0.34)，说明Lys/Lys可能不是中国人群的保护性基因型。

3 讨论

越来越多的流行病学研究发现环境因素及遗传因素是导致GC发生的重要原因，关于基因多态性与GC的关联性研究也与日俱增，包括了XPD751基因多态性。XPD基因是核苷酸切除修复系统(Nucleotide Excision Repair，NER) 的重要成员，位于19号染色体，由23个外显子组成，在维持基因组稳定性过程中起关键作用，该基因突变造成NER的结构改变从而导致肿瘤易感。

图2 XPD751基因多态性与GC易感关联性分析的森林图(Gln/Gln vs.Lys/Gln + Lys/Lys)

流行病学研究报道了XPD751基因多态性可以增加罹患GC的风险性，但部分研究也报道了两者之间无相关性，Ye等[13]在研究瑞典人群中发现两者无相关性；Ruzzo等[14]研究结果也显示该基因多态性与胃癌的发病风险无关；Huang等[12]对281例GC患者及390例正常对照患者进行两者关联性研究亦显示无相关性；而周妙荣等[23]则报道了Gln/Gln或Lys/Gln能降低非吸烟个体罹患GC的可能性，研究结果不一致可能与其样本量小和不同的基因及环境背景等多因素有关。因此，我们采用meta分析验证其两者之间的关联性。

本研究纳入14篇研究，Meta分析结果显示，XPD Lys751Gln基因多态性与GC的易感性无关联性，而通过对人群分层分析后发现混合人群(95%为高加索人群)中两者之间也无关联性。而研究发现该基因Gln/Gln分型可能是中国人群的易感基因型，可以增加中国人群罹患GC的风险性，关联具有统计学意义。该基因多态性在中国人群中有增加GC的发生趋势，而在混合人群中无此趋势，这种现象可能与不同人群之间的遗传背景不同有关。此外，可能涉及到基因-基因、环境-基因相互作用等多种因素的作用，这些因素可能会影响XPD 751基因多态性与GC的发病风险。Crabtree等[26]认为HP感染、酒精、吸烟等混杂因素可能损伤机体的DNA修复路径从而影响GC的发生发展，然而，由于缺乏相关原始数据而无法在本研究中对这些因素与GC的关联性进行评价。

有研究认为贲门部GC与其他部位的GC在病因学、病理学、致癌因素以及预后方面都存在差异，纳入的14个研究中，有4个研究[13,15,16,23]是关于贲门部GC的研究，我们对贲门部及非贲门部GC进行亚组分析结果显示，XPD 751基因多态性似乎与贲门部组GC存在一定的关联性，而在非贲门部组该趋势不存在。同时，我们根据对照组人群来源的不同分别再次进行了亚组分析，结果显示基于人群的对照组与基于医院的对照组，在该基因与GC易感性关联性比较，无关联性。

同时，本研究对所纳入的14个研究均进行了H-W遗传平衡检验，除了Huang等[12]，Long等[18]及Engin等[21]这3个研究外(P<0.05)的其余研究均符合H-W遗传平衡定律，其人群具有代表性，在去除了该3个研究之后重新进行Meta分析，结果无实质性的改变。我们通过漏斗图定性评估发表偏倚，提示存在一定的发表偏倚。

Meta分析属于观察性的研究而不同于实验性研究，其结果可能受到很多不可控混杂因素的影响，结合本研究，存在以下局限性：①对照组来源不能统一，有基于人群的研究，也有基于医院人群的研究；②由于缺乏相关的原始数据，我们不能对年龄、吸烟、HP感染等其他相关因素进行分层分析；③本研究只对单基因进行研究，单独某个基因的多态性并不能单独诱发GC的发生，可能需要多个基因的协同作用，或基因与环境共同作用。由于纳入的研究没有考虑到多个基因、多种环境因素等的相互作用，缺乏相关的原始数据无法进行亚组分析，而这些因素都非常有可能影响宿主从而影响GC的易感性。

考虑到以上的局限性，今后尚需更大样本含量、宽度更广、设计更严谨的多中心的研究证实。期望XPD 751基因多态性可作为在高危人群中GC的筛选、诊断、治疗等重要遗传标志，同时为进一步的基因治疗提供靶点。

[1] Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008〔J〕.Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[2] Jemal A,Siegel R,Xu J,et al.Cancer statistics,2010〔J〕.CA Cancer J Clin,2010,60(5):277-300.

[3] Parkin DM.The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002.International journal of cancer〔J〕.Int J Cancer,2006,118(12):3030-3044.

[4] Venkateshwari A,Krishnaveni D,Venugopal S,et al.Helicobacter pylori infection in relation to gastric cancer progression〔J〕.Indian J Cancer,2011,48(1):94-98.

[5] Crew KD,Neugut AI.Epidemiology of upper gastrointestinal malignancies〔J〕.Semin Oncol,2004,31(4):450-464.

[6] Fuccio L,Eusebi LH,Bazzoli F.Gastric cancer,Helicobacter pylori infection and other risk factors〔J〕.World J Gastrointest Oncol,2010,2(9):342-347.

[7] Gonzalez CA,Sala N,Capella G.Genetic susceptibility and gastric cancer risk〔J〕.Int J Cancer,2002,100(3):249-260.

[8] Yuzhalin A.The role of interleukin DNA polymorphisms in gastric cancer〔J〕.Hum Immunol,2011,72(11):1128-1136.

[9] Persson C,Canedo P,Machado JC,et al.Polymorphisms in inflammatory response genes and their association with gastric cancer:A HuGE systematic review and meta-analyses〔J〕.Am J Epidemiol,2011,173(3):259-270.

[10] Dong J,Dai J,Zhang M,et al.Potentially functional COX-2-1195G>A polymorphism increases the risk of digestive system cancers:a meta-analysis〔J〕.J Gastroenterol Hepatol,2010,25(6):1042-1050.

[11] Dong LM,Potter JD,White E,et al.Genetic susceptibility to cancer:the role of polymorphisms in candidate genes〔J〕.JAMA,2008,299(20):2423-2436.

[12] Huang WY,Chow WH,Rothman N,et al.Selected DNA repair polymorphisms and gastric cancer in Poland〔J〕.Carcinogenesis,2005,26(8):1354-1359.

[13] Ye W,Kumar R,Bacova G,et al.The XPD 751Gln allele is associated with an increased risk for esophageal adenocarcinoma:a population-based case-control study in Sweden〔J〕.Carcinogenesis,2006,27(9):1835-1841.

[14] Ruzzo A,Canestrari E,Maltese P,et al.Polymorphisms in genes involved in DNA repair and metabolism of xenobiotics in individual susceptibility to sporadic diffuse gastric cancer〔J〕.Clin Chem Lab Med,2007,45(7):822-828.

[15] Capella G,Pera G,Sala N,et al.DNA repair polymorphisms and the risk of stomach adenocarcinoma and severe chronic gastritis in the EPIC-EURGAST study〔J〕.Int J Epidemiol,2008,37(6):1316-1325.

[16] Doecke J,Zhao ZZ,Pandeya N,et al.Polymorphisms in M- GMT and DNA repair genes and the risk of esophageal adenocarcinoma〔J〕.Int J Cancer，2008,123(1):174-180.

[17] Canbay E,Agachan B,Gulluoglu M,et al.Possible associations of APE1 polymorphism with susceptibility and HOGG1 polymorphism with prognosis in gastric cancer〔J〕.Anticancer Res，2010,30(4):1359-1364.

[18] Long XD,Ma Y,Huang YZ,et al.Genetic polymorphisms in DNA repair genes XPC,XPD,and XRCC4,and susceptibility to Helicobacter pylori infection-related gastric antrum adenocarcinoma in Guangxi population〔J〕.Mol Carcinog,2010,49(6):611-618.

[19] Palli D,Polidoro S,D'Errico M,et al.Polymorphic DNA repair and metabolic genes:a multigenic study on gastric cancer〔J〕.Mutagenesis,2010,25(6):569-575.

[20] Chen Z,Zhang C,Xu C,et al.Effects of selected genetic p- olymorphisms in xeroderma pigmentosum complementary group D on gastric cancer〔J〕.Mol Biol Rep,2011,38(3):1507-1513.

[21] Engin AB,Karahalil B,Engin A,et al.DNA repair enzyme polymorphisms and oxidative stress in a Turkish population with gastric carcinoma〔J〕.Mol Biol Rep,2011,38(8):5379-5386.

[22] 张传臻,陈自平,徐昌青,等.XPD基因与胃癌易感性的相关性〔J〕.癌症,2009,28(11):1163-1167.

[23] 周荣秒.核苷酸切除修复基因XPC、XPD单核苷酸多态性与食管癌、贲门癌的关联研究〔D〕.河北医科大学,2007.

[24] 于兆亚.XPD基因多态性与消化系肿瘤遗传易感性的关系〔D〕.河南大学,2012.

[25] 娄 毅,宋清斌,何向民.东北地区汉族人群DNA修复基因XPD单核苷酸多态性与胃癌的相关性〔J〕.世界华人消化杂志,2006,14(32):3143-3146.

[26] Crabtree JE,Covacci A,Farmery SM,et al.Helicobacter pylori induced interleukin-8 expression in gastric epithelial cells is associated with CagA positive phenotype〔J〕.J Clin Pathol,1995,48(1):41-45.

(编辑：吴小红)

Meta-analysis of Polymorphism of Xerodema Pigmentosum Group D 751 and Susceptibility of Gastric Cancer

GONGWenfeng,LILequn,ZHANGQiuming,etal.

TumorHospitalAffiliatedtoGuangxiMedicalUniversity,Nanning,530021

Objective To explore the polymorphism of Xerodema Pigmentosum Group D 751 and susceptibility of gastric cancer(GC).Methods Electronic searches of CBM,VIP,CNKI,Pubmed,EMBASE and Ovid were systematically conducted.Case-control studies containing available genotype frequency of XPD Lys751Gln were chosen,and Odds Ratio (OR) with 95% Confidence Interval (CI) was used to assess the strength of the association.Results 14 studies involving 2852 cases and 6424 controls were included.Meta-analysis showed significant effect of XPD Lys751Gln on GC risk in Chinese Population [Gln/Gln vs.Lys/Lys，OR=3.23(95% CI=2.28-4.56，I2=0%,P<0.001)；Gln/Gln vs.Lys/Gln+Lys/Lys，OR=2.42(95% CI=1.74-3.38,I2=0%,P<0.001)；Gln-allele vs.Lys-allele，OR=1.28(95% CI=0.81-2.02,I2=88%,P=0.28)] but not in mixed population.Conclusion The XPD 751Gln/Gln genotype maybe a risk factor of GC in Chinese population.More large and rigorous studies are needed.

XPD;Polymorphism;Gastric cancer;Meta-analysis

国家自然科学基金(81160262)；广西科技厅，桂科攻(2011GXNSFD018032)

530021 广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科(龚文锋，黎乐群，白 涛，黄 山)；535000 广西医科大学第十附属医院(张秋明)

黎乐群

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.001

R735.2

A

1001-5930(2014)12-1509-06

2014-01-07

2014-03-21)