Von Hippel-Lindau综合征4例影像学表现和遗传史 回顾及文献复习

赵洪全，盖青竹，牛庆亮，陈玉飞，赵孟

论著·临床

Von Hippel-Lindau综合征4例影像学表现和遗传史 回顾及文献复习

赵洪全，盖青竹，牛庆亮，陈玉飞，赵孟

目的总结Von Hippel-Lindau(VHL)综合征的影像学表现和诊断方法。方法回顾分析4例VHL综合征患者的影像学、家族遗传史和其他临床资料，结合复习相关文献，探讨该少见遗传病的诊断方法。结果本组4例患者，男1例，女3例，年龄28～41岁，中位年龄34.3岁，影像学均表现为胰腺多发囊实性占位和双肾多发囊实性肿物。既往都有脑内肿瘤手术史和家族多人发病的遗传史，符合Maher等提出的该综合征诊断标准。结论VHL基因不同突变类型导致不同表现型，临床表现形式复杂多样，认识VHL综合征的影像特征，结合临床病史可以明显提高其诊断水平。

VHL综合征；遗传机制；良恶性肿瘤；影像诊断

Von Hippel-Lindau综合征简称VHL综合征，是一种常染色体显性遗传的家族性多系统多发肿瘤综合征，属于少见疾病[1～5]。该病通常多脏器先后患病，临床表现复杂，诊断困难。笔者近年先后遇到4例，有典型影像学表现和较明确的家族史，符合Maher等[6]提出的该综合征诊断标准，特进行回顾并结合有关文献进行总结，期望临床提高对该病的认识。

1 病例资料

例1.女，28岁，因尿急、尿频3 d就诊。门诊彩超检查发现双肾多发占位，性质不明确。腹部CT平扫可见双肾多发低密度占位，部分病灶向肾外突出，部分突向肾盂，病变密度均匀、未见出血及钙化。胰腺弥漫肿大，内见多发小囊状(<1 cm)低密度灶，病灶边缘轮廓不规整，胰管未见扩张，胰腺内未见钙化(图1)。腹部MR平扫双肾见多发结节状占位，最大者直径约2.5 cm，T1WI呈等低混杂信号，T2WI及T2WI压脂像呈不均匀高信号，周围似有低信号包膜。左肾见一囊状占位，T1WI呈均匀低信号，T2WI及T2WI压脂像呈均匀的明显高信号。胰腺内见多发大小不等的小囊状占位，弥漫分布在整个胰腺，囊状灶形态不规整，T1WI呈低信号，T2WI及T2WI压脂像呈均匀高信号(图2～3)。

既往史和家族史： 8年前在本院行脑血管母细胞瘤切除术。MR扫描显示脑瘤术后表现：左枕叶不规则异常混杂信号区范围约5 cm，略显占位效应，其内可见术后软化灶，外围实质区显示边界不清的浸润(图4)。患者奶奶可能死于脑肿瘤。父亲37岁时患肾肿瘤，反复尿血，手术切除一侧肾脏，术后8年死亡。患者3个姑姑均患脑肿瘤，均经手术等治疗，其中2个姑姑均先后在20岁左右去世。在世姑姑的1个女儿20岁时猝死，CT检查示脑肿瘤出血。

例2.男，37岁，因渐进性黄疸伴厌食2个月就诊。上腹部CT发现胰腺弥漫增大，胰头钩突区有约8 cm×6 cm×7 cm大小略高密度肿块，内见多发不均匀分布的斑点状钙化，肿块周围及胰腺体尾部见多发囊状液体密度灶，囊壁间见多发弧线状、斑片状钙化，肝内胆管略扩张，胆总管扩张，管径约12 mm，胆囊明显增大。十二指肠、右肾受压移位，右肾见囊状液体密度灶，最大径约2.5 cm。增强扫描胰头肿块三期，均可见明显不均匀强化，胰腺体尾部多发囊状病灶(图5)。手术探查见胰头肿块与十二指肠、横结肠等周围脏器粘连明显，行胆囊十二指肠吻合术缓解梗阻性黄疸。胰头部肿块取活检，病理结果为胰岛细胞瘤。

既往史和家族史： 22岁时曾因头痛伴恶心呕吐反复发作1个月，加重伴左侧肢体活动不灵5 d在本院治疗。CT扫描左小脑半球见不规则低密度灶，最大横径约5 cm，病变周围组织水肿，边界不清，四脑室受压(图6)。入院后开颅探查，术中见左小脑半球肿瘤大部分囊变，囊内偏一侧见不规则实性病灶，行肿瘤总体切除术。术后病理为血管母细胞瘤。患者1个妹妹在28岁患小脑母细胞瘤，术后2年死亡。

例3.女，31岁，因反复腹痛2个月就诊。超声提示多囊胰腺、多囊肾，建议CT扫描。CT扫描见胰腺、双肾体积增大，可见多发囊状低密度灶，增强扫描未见强化；左肾上极见一类圆形低密度灶，大小约5 cm×4 cm，增强扫描动脉期强化较明显，静脉期及延迟期强化程度低于周围正常肾实质，CT提示多囊胰腺、多囊肾并左肾癌(图7)。患者入院手术治疗，术中见胰腺、左肾多发囊肿，左肾上极类圆形低密度灶，术后病理为肾透明细胞癌。

既往史和家族史：3年前因小脑血管母细胞瘤于外院手术。患者父亲50岁死亡，死因不明。其弟也有小脑血管母细胞瘤手术史。

例4.女，41岁，因反复无痛性全程肉眼血尿1个月就诊。B型超声示胰腺、肝、双肾多发囊肿。CT示肝内多发小囊状占位。胰腺弥漫增大，体尾部明显，胰腺内见多发小囊状低密度灶。双肾见多发大小不等的囊性占位，部分突出肾轮廓，左肾最大的囊状灶径线约5 cm(图8)。增强扫描胰腺、双肾、肝各脏器病灶均未见明显增强。

既往史和家族史：5年前患者诊断为椎管内血管母细胞瘤。患者父亲43岁死于肾癌。其妹也有小脑血管母细胞瘤手术史。

2 讨 论

2.1 VHL综合征相关知识 1904年，Von Hippel首次报告2例有家族遗传病史的视网膜血管瘤病例。1927年，Lindau对该病进行系统地临床观察后指出，小脑和视网膜血管瘤仅为中枢神经系统血管瘤病变的一部分，还可同时累及肾和胰腺[1]；其后又发现此类患者还伴有嗜铬细胞瘤和附睾囊腺瘤。1964年，Melmon和Rosen总结了多篇临床报告，将中枢神经系统血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名为“Von Hippel-Lindau综合征”，简称VHL 综合征[1～3]。该病发病率为1/36 000～1/45 500，发病年龄26.3～30.9岁，65岁前外显率超过90%，在无规范治疗的情况下，自然死亡年龄<50岁[1～4]。最常见的死亡原因是中枢神经系统血管母细胞瘤破裂出血、肾细胞癌转移和嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压[4]。遗传学研究证实，VHL综合征是由VHL基因的突变引起[3～8]。1993年，Latif等[7]通过连锁分析将VHL基因定位于染色体3p25-26区并成功克隆。VHL基因是一个抑癌基因，VHL基因不同位点的突变类型导致疾病的不同表现型，但这种基因型和表现型的对应关系非常复杂，这直接导致该病征的临床表现复杂多样[5]。VHL基因突变的人群携带率约为3/10万，外显率近100%。随着基因学研究的进展，对VHL基因的检测已逐渐应用于临床，基因分析比常规临床诊断方法可靠、方便，能早期确诊VHL病。VHL病为常染色体显性遗传性疾病，患者子女的发病率约50%，因此美国临床肿瘤学协会建议对于可疑为VHL病者，应详细询问其家族史，并在患者及其家族成员中进行基因检测和分析，对确定为VHL病的患者则应制定终身定期筛查计划[5]。

2.2 VHL综合征的分型与诊断标准 VHL表现为多系统多器官多发病变，文献报道病变有25种之多，涉及人体几乎所有器官。VHL综合征的基本组成可分为两大部分：(1)视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤；(2)腹腔脏器病变如嗜铬细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等。20世纪90年代开始，临床多采用Maher等[6]提出的诊断标准：(1)视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤家族史，有一种血管母细胞瘤或内脏病变(如肾肿瘤、胰腺肿瘤或囊肿、嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺癌等)。(2)对于孤立病例且无明确家族遗传史，若患有2种或2种以上血管母细胞瘤，或1种血管母细胞瘤和1种内脏病变，亦可诊断VHL病。1999年以后，Glasker等提出了包括基因检查的诊断标准：患者存在中枢神经系统血管母细胞瘤，以及(1)视网膜血管瘤、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤或附睾囊腺瘤；(2)任何级亲属表现VHL病的损害；(3)基因检查结果阳性。该病的分型也有几种不同的方法，临床多采用美国国家癌症研究所的分类方法，将其分为3种类型[2]：I型，包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤、肾囊肿、癌和胰腺囊肿，但无嗜铬细胞瘤；II型，包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤，另外存在嗜铬细胞瘤和胰岛细胞瘤，既无胰腺囊肿亦不存在肾囊肿或癌；III型，包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺和肾脏疾病。患者罕见有VHL的全部表现者，大约50%只有1项表现。不同年龄段的患者上述病变发生率不同，如视网膜的病灶通常首先发生，只有少数患者在10岁以前被发现。嗜铬细胞瘤常早发，而肾细胞癌很少在脑和眼底病变出现之前发生，而后发的概率高达70%。在临床工作中要提高对该病症的认识，对怀疑是VHL综合征的患者，定期行B型超声或CT检查，以便早期发现病变。对确诊患者，应对其本人及家族全体成员进行长期随访，以求早诊断早治疗，改善预后。

图1 例1,CT平扫示胰腺弥漫肿大,内见多发小囊状低密度灶,病灶边缘轮廓不规整 图2 例1,MR平扫双肾示多发结节状占位,T2WI呈不均匀高信号,左肾囊性占位T2WI呈均匀高信号 图3 例1,MR平扫T2WI压脂像胰腺内见多发小囊状占位,弥漫分布在整个胰腺,呈均匀高信号 图4 例1,颅脑MR扫描,左枕叶T2WI显示以长T2为主的不规则异常混杂信号区

图5 例2,上腹部CT平扫胰腺弥漫增大,胰头区见高密度肿块,肿块周围及胰腺体尾部见多发囊状液体密度占位,囊壁间见多发钙化 图6 例2,CT扫描示左小脑半球不规则低密度占位,病变周围组织水肿,边界不清 图7 例3,CT增强扫描胰腺、双肾多发囊状灶未见强化;左肾上极病灶,动脉期明显不均匀强化 图8 例4,腹部CT平扫肝、胰腺,双肾见多发大小不等的囊状病灶,囊内呈均匀液体密度

2.3 VHL综合征的影像学检查及表现 影像学在VHL的诊断与随访观察中发挥重要作用，各部位的肿瘤用不同的成像方法都可以显示，但需要多种检查技术结合[1，9～11]。超声发现肾癌原发病灶的敏感性和CT类似，可以非常敏感地显示腹内肿块和囊性病变内容物的特点，是对已知VHL和高危人群腹部病变进行筛查的首选方法。超声鉴别肾良性腺瘤和肾癌比较困难，也不能明确区分复杂的良性囊肿和恶性囊状病灶。

中枢神经系统血管母细胞瘤最常累及小脑，其次是延髓、脊髓，幕上发病罕见，CT可以显示血管母细胞瘤囊性病灶内小的壁结节，约15%的患者病变表现为多囊伴有不均匀增强，约10%呈实体增强。CT对VHL患者肾脏病变的发现和诊断率高，25%的患者呈多发占位性病变[9，10]。CT确诊VHL患者肾癌的敏感性不高，不能准确鉴别囊性肾癌、囊肿内的癌症和非典型囊肿。Solomon等[12]即在临床观察到VHL综合征的肾囊肿经过3～7年有恶变为肾癌的可能。目前多主张该病患者的肾囊肿应视为透明细胞癌的前体给予严密观察[2～5]。胰腺囊肿很常见，CT和超声是发现胰腺囊肿和囊腺瘤的最好方法，CT增强扫描对病变的发现和定性有较高价值。

MR具多参数成像特点，使图像具有良好的组织分辨力，发现中枢神经系统的血管母细胞瘤有优势。主要表现为边界清楚的囊性病灶，多在紧邻软脑膜侧见到血供丰富的壁结节，T1呈轻度低信号，T2呈轻度高信号，增强扫描明显强化。囊液为富含蛋白的液体，也可有出血，因而信号表现较复杂多样，在所有序列中与脑脊液相比可以是等信号，但更多表现为T1、T2加权像均呈轻度高信号。MR的另一重要表现是自旋回波成像序列中在病灶周围和实体部分可见较大的供血或引流血管，由于流空效应表现为低信号血管结构。

总之，CT是发现VHL综合征身体各部位肿瘤的一种最好方法，比超声能更敏感地发现肾内小病灶，但由于电离辐射原因，使CT在无症状患者和高危人群的长期随访过程中应用受到限制。对无症状患者或者高危人群的密切随访检查，通常以超声和MR为首选。在发病部位方面CT、MR 显示颅内病灶最好，MR 更适合检查脊髓病变，视网膜肿瘤以超声为首选，肾脏和胰腺以超声和/或CT检查为好。

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Imagingfindings,genetichistoryreviewandliteraturereviewofVonHippel-Lindausyndrome:4casesreport

ZHAOHongquan*,GAIQingzhu,NIUQingliang,CHENYufei,ZHAOMeng.

*DepartmentofImaging,YantaiEconomicandTechnologicalDevelopmentZoneHospital,ShandongProvince,Yantai264006,China

ObjectiveTo explore and summarization Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome imaging findings and the diagnostic method of the syndrome.MethodsRetrospective analysis of four cases of VHL syndrome imaging data, family history and other clinical data, combined review of the relevant literature, discuss the diagnosis of rare genetic diseases.Results4 patients in this group, 1 male and 3 females, aged 28 to 41 years, mean 34.3 years, imaging of the pancreas showed multiple cystic masses and multiple cystic kidneys of the tumor. All patients have brain tumors surgical history and a family history of VHL, in line with the syndrome diagnostic criteria proposed by Maher et al.ConclusionVHL gene mutation type lead to different phenotypes, complex and varied clinical manifestations, to recognize the imaging features of VHL syndrome, combining with the clinical history can obviously improve the diagnosis of the disease.

Von Hippel-Lindau syndrome; Genetic mechanisms; Benign and malignant tumor; Imaging diagnosis

264006 烟台经济技术开发区医院影像科(赵洪全、陈玉飞、赵孟)； 烟台市烟台山医院影像科(盖青竹)； 潍坊市 中医院影像科(牛庆亮)

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.021

2014-02-18)