阿托伐他汀20 mg辅治对2型糖尿病合并颈动脉 粥样硬化患者疗效及安全性的系统评价

方朝晖，赵进东，牛云飞，倪英群，陆瑞敏，忻凌，范青云，罗云，杨慧

阿托伐他汀20 mg辅治对2型糖尿病合并颈动脉 粥样硬化患者疗效及安全性的系统评价

方朝晖，赵进东，牛云飞，倪英群，陆瑞敏，忻凌，范青云，罗云，杨慧

目的系统评价阿托伐他汀20 mg辅治2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者的有效性和安全性。方法计算机检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方期刊数据库等及手工检索相关文献，查找有关阿托伐他汀20 mg治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者的随机对照试验，按照Cochrane系统评价的方法，客观评价纳入文献的质量，提取有效数据，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果共纳入6个随机对照试验，包括545例患者。结果显示，与糖尿病常规治疗或糖尿病常规治疗联合阿托伐他汀10 mg比较，糖尿病常规治疗联合阿托伐他汀20 mg能降低颈动脉内中膜厚度(IMT)(SMD =0.96，95%CI 0.50～1.43，P<0.01),不良事件发生率差异无统计学意义(OR=0.47，95%CI 0.18～1.22，P>0.05)。结论阿托伐他汀20 mg辅治2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者是有效和安全的。

阿托伐他汀;糖尿病,2型;颈动脉粥样硬化;颈动脉内中膜厚度;系统评价

英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果表明，严格的血糖控制可以明显减少糖尿病合并微血管病变的发生,但对大血管病变的影响甚微[1]。糖尿病大血管病变是患者致残、致死的主要影响因素。颈动脉作为评价全身动脉粥样硬化的一个理想“窗口”，可间接预测冠状动脉、脑动脉和周围血管疾病的存在和严重性[2]。颈动脉内膜中层厚度(IMT)已成为判定早期大血管病变的标志[3]。积极防治IMT具有重要的临床意义，预期提高患者生存质量，减少心脑血管事件的发生率。国外研究发现阿托伐他汀钙能全面调节血脂，改善血管内皮功能，抗氧化，减轻血管炎性反应、抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用[4，5]，从而保护血管。鉴于此，本研究旨在采用Meta分析的方法，对目前国内有关糖尿病常规治疗联合阿托伐他汀20 mg治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者的研究结果进行有效性和安全性系统评价，以期为其临床应用提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 阿托伐他汀20 mg治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者(IMT>1.0 mm)的随机对照试验(RCT)。

1.2 干预措施与结局指标 对照组为糖尿病常规治疗或合并安慰剂或阿托伐他汀10 mg。试验组在常规治疗基础上加用阿托伐他汀20 mg，每晚1次。结局指标为治疗后颈动脉IMT变化和治疗期间的不良反应。

1.3 排除标准 数据有误、数据不完整或重复发表的文献；非RCT 等统计方法不恰当的文献；通过电子检索与手工检索均无法获得全文的文献；对照组为常规治疗联合非阿托伐他汀药物干预的文献；试验组为阿托伐他汀联合其他药物干预。

1.4 检索策略 计算机检索中文数据库：中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库、万方期刊数据库；手工检索相关资料并在参考资料中追踪查阅相关文献。检索时间范围：自建库至2013年12月31日。通过计算机检索—人工粗筛—阅读全文的方式获取文献。中文检索词包括“糖尿病”“2型糖尿病”“颈动脉内中膜厚度”“IMT”“随机”“阿托伐他汀”。

1.5 文献筛选 2位研究者独立阅读题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能纳入标准的试验审阅全文，确定最终是否纳入，如遇分歧则通过与第三方讨论决定，达成一致。

1.6 质量评价 对纳入研究的文献质量采用Jadad质量记分法进行评分[9]。具体如下：随机(叙述了随机为1分，描述了具体随机方法加1分)；双盲(叙述了双盲为1分，描述了具体双盲方法加1分)；失访病例(描述了失访及失访原因为1分)。总分为5分，分数≥3分为高质量研究。

1.7 资料提取 制定文献信息提取表及方法学质量评估表[6]，由 1 位研究者提取和录入资料，另1位研究者核对。意见不一致时与第三方讨论决定，达成一致。资料提取内容包括研究类型、患者特征、治疗方法、测量结果、方法学质量评估工具中的条目等。

1.8 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析。异质性分析采用χ2检验，检验水准为α=0.1，P>0.1时认为各研究间具有同质性，采用固定效应模型分析[7]；P≤0.1且I2>50%时，认为各研究间具有高度异质性；P≤0.1且I2≤50%时，认为各研究间具有中、低度异质性，采用随机效应模型分析[8]。疗效指标采用区间估计，连续变量数据则整理表达为均数差(MD)及其95%可信区间(95% CI)。采用倒漏斗图分析纳入研究的资料分布状态，判断是否存在发表性偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索 共检索22篇文献，均为已发表的中文文献，通过阅读题目和摘要初筛出9篇文献，通过阅读全文，最终纳入6篇[9～14]。

2.2 研究特征 本研究纳入患者545例，均为在中国进行的RCT，基线资料可比。试验组均为糖尿病常规治疗+阿托伐他汀20 mg治疗，对照组中2篇采用糖尿病常规治疗对照，1篇采用糖尿病常规治疗+安慰剂作对照。3篇为糖尿病常规治疗+阿托伐他汀10 mg治疗。见表1。

2.3 方法学质量评价 所有纳入研究的样本含量为每组31～66例患者，中位数45例，但对样本含量的估算均未描述。6项研究均提到随机。2项研究对结局评价者施双盲，但未予以详细说明。根据Cochrane系统评价员手册关于RCT的质量评价标准，1篇文献为4分，1篇文献为2分，4篇为1分。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.4 IMT变化值分析 纳入的6项研究存在明显异质性(P<0.01，I2=85%)，采用随机效应模型进行 Meta 分析，结果显示: 糖尿病常规治疗加阿托伐他汀20 mg可进一步降低IMT(SMD=0.96，95%CI 0.50～1.43，P<0.01)。见图1。

图1 2组患者IMT变化值分析

2.5 倒漏斗图分析 对纳入研究的IMT变化值进行倒漏斗图分析，漏斗图对称，提示不存在发表性偏倚。见图2。

图2 2组患者IMT变化值倒漏斗图分析

2.6 不良反应 4项研究提到不良反应[10,12-14]，并详细描述，研究间无异质性(χ2=3.35，P=0.34，I2=11%)，采用固定效应模型分析。结果提示试验组不良反应发生率与对照组比较无差异(OR=0.47，95%CI 0.18～1.22，P>0.05)。见图3。

图3 2组患者不良反应发生率分析

3 讨 论

本研究通过Meta分析的方法，比较了糖尿病常规治疗联合阿托伐他汀20 mg与糖尿病常规治疗或加阿托伐他汀10 mg治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者的有效性和安全性。在2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者IMT变化值方面，与不使用阿托伐他汀或10 mg阿托伐他汀相比，可进一步降低IMT，降低IMT更优越，因此，建议推荐临床应用20 mg。安全性方面，本研究显示2组治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者总不良反应发生率无明显差异。

本研究的局限性：(1)虽然采用了广泛的检索策略，但目前临床上有关阿托伐他汀20 mg治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者的有效性和安全性的报道较少，仅纳入6篇文献；(2)本研究纳入的研究均为国内文献，提示了存在一定选择性偏倚的可能，同时，国内临床证据等级偏低，缺乏高质量、标准化的随机对照试验，且多数研究未描述具体的随机分配方案、盲法、分配隐藏方案以及未报道失访及退出，从而纳入研究的IMT的变化值有明显异质性。

综上所述，阿托伐他汀20 mg是降低颈动脉IMT的一种有前景的治疗方法。但本研究结论尚需通过更多的具有好的顶层设计及研究质量高、多中心、大样本的临床随机对照试验来发挥Meta分析的优势并做出客观、可信的评价，从而为2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者的临床治疗提供依据。

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4 Li M, Losordo DW.Statins and the endothelium[J]. Vascul Pharmacol, 2007, 46(1): 1-9.

5 Paumelle R, Blanquart C, Briand O, et al. Acute antiinflammatory properties of statins involve peroxisome proliferator-activated receptor-alpha via inhibition of the protein kinase C signaling pathway[J]. Circ Res, 2006, 98(3): 361-369.

6 Higgins JPT，Altman DG，Sterne JAC，et al.Chapter 8:Assessing risk of bias in included studies//Higgins JPT，Green S，editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (updated March2011). The Cochrane Collaboration,2011. Available from www.cochrane-handbook.org.

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Treatingtype2diabetesmellituswithcarotidarteryatherosclerosisbyatorvastatin(20mg)therapy:aMeta-analysisofefficacyandsafety

FANGZhaohui*,ZHAOJindong,NIUYunfei,NIYingqun,LURuimin,XINLing,FANQingyun,LUOYun,YANGHui.

*DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiTraditionalChineseMedicineUniversity,Hefei230031,China

ObjectiveTo systematic review the effectiveness and safety of 20 mg atorvastatin treatment in type 2 diabetes with carotid atherosclerosis.MethodsComputer retrieval China biomedical literature database, China periodical full text database, Wanfang periodical database and manual search of relevant literature to find the randomized controlled trial of using 20 mg atorvastatin in treatment of type 2 diabetic patients with carotid artery atherosclerosis, according to the Cochrane system evaluation method, the objective evaluation of the quality of literature in the extraction of effective data, Meta-analysis were analyzed by RevMan 5.2 software.Results6 randomized controlled trials, including 545 patients were enrolled. The results showed that, with the conventional treatment of diabetes or combined with atorvastatin 10 mg, the conventional treatment of diabetes combined with atorvastatin 20 mg can reduce the carotid artery intima-media thickness (IMT) (SMD=0.96, 95% CI 0.50-1.43,P<0.01), adverse event rates were not statistically significant (OR=0.47, 95% CI 0.18-1.22,P>0.05).ConclusionIt demonstrated that atorvastatin(20 mg) in treatment of type 2 diabetes with carotid atherosclerosis is effective and safety.

Atorvastatin;Diabetes,type 2;Carotid atherosclerosis;Carotid artery intima-media thickness;System review

国家中医药管理局中医药重点学科(No.20091221)；国家科技部重大专项课题(No.2010ZX09102)；国家科技部国家 科技支撑计划项目(No.2012BA126B00)；国家中医临床研究基地业务建设科研专项(No.JDZX201201)；国家中医药管理局国家 基本公共卫生服务项目(No.20131012)；安徽中医学院科技创新团队建设项目(No.200910)

230031 合肥，安徽中医药大学第一附属医院内分泌科/安徽省中医药科学院中医药糖尿病防治研究所(方朝晖、 赵进东、牛云飞、倪英群、陆瑞敏、忻凌)；安徽中医药大学研究生部(范青云、罗云、杨慧)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.022

2014-03-16)