不同时间给予氟比洛芬酯对结直肠肿瘤切除术患者术后炎性反应的影响

张瑞芹，林雪，常潘，李迪，刘明远，潘红，王微娜

论著·临床

不同时间给予氟比洛芬酯对结直肠肿瘤切除术患者术后炎性反应的影响

张瑞芹，林雪，常潘，李迪，刘明远，潘红，王微娜

目的探讨不同时间给予氟比洛芬酯(FA)注射液对结直肠肿瘤切除术患者术后血浆炎性因子表达的影响。方法选择择期结直肠肿瘤切除术患者40例，随机分为2组，每组20例。 A组：手术开皮前30 min给予FA 100 mg；B组：手术开皮后30 min给予FA 100 mg。术后均行舒芬太尼(SF)静脉自控镇痛(PCIA)。比较2组术前及术后6 h、24 h血浆白介素-2(IL-2)、白介素- 6( IL- 6)、白介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、巨噬细胞—集落刺激因子(M-CSF)的浓度。结果与治疗前比较，2组术后6 h、24 h IL-2水平均降低，而IL-6和IL-10水平均升高(P<0.01)；与B组比较,A组术后6 h、24 h时IL-2升高， IL-6降低(P均<0.05)；与B组比较，A组术后6 h IL-10水平升高(P<0.05)。2组患者各时间点TNF-α和M-CSF水平差异均无统计学意义(P﹥0.05)。结论手术前静脉注射FA 100 mg镇痛，同时复合SF静脉自控镇痛，可降低结直肠肿瘤切除患者术后促炎因子的表达，同时提高抗炎因子水平，并促进患者术后免疫功能的恢复。

氟比洛芬酯；肿瘤切除术，结直肠；超前镇痛；炎性因子

氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil, FA)注射液是非甾体抗炎药中非选择性环氧化酶抑制剂，通过抑制前列腺素合成发挥镇痛效应。该药应用脂微球载体专利技术将氟比洛芬(flurbiprofen, FP)制成酯类静脉注射液, 使其可以选择性地聚集在手术切口、肿瘤部位和血管损伤处, 从而改变药物在体内的分布, 具有靶向治疗作用[1]。现探讨FA超前镇痛如何调控围术期炎性因子的表达，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择拟行结直肠肿瘤切除术患者40例, ASA I或II级,随机分为A、B组，各20例。排除标准:(1)术前24 h接受阿片类药物、非类固醇类抗炎药(NSAIDs)或已知镇痛药患者；(2)对阿片类药物和NSAIDs过敏者；(3)对NSAIDs禁忌患者，如消化道溃疡、凝血功能障碍、肾功能不全、心力衰竭或心肌缺血性疾病；(4)术前血红蛋白<100 g/L与围术期输血。所有手术和麻醉均由同一组外科医师和麻醉医师完成。患者在术前均进行了Beck抑郁自评，并熟悉VAS评分标准，了解患者静脉自控镇痛泵(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)的使用方法。所有患者术前禁食时间相同。患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者入手术室后建立静脉通路，监测ECG、BP (MAP)、SpO2和PETCO2,采用德国PHILIPS Intellivue MP80/90监护仪。

1.2.1 麻醉诱导： 咪哒唑仑0.05 mg/kg、利多卡因1.0～1.5 mg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、舒芬太尼0. 3 μg/kg、罗库溴铵 0.6 mg/kg依次静脉注射，诱导后行气管内插管。

1.2.2 麻醉维持： 静脉持续泵入瑞芬太尼(RF)8～10 μg·kg-1·h-1，复合吸入七氟烷呼气末肺泡浓度达0.7～0.9最低肺泡有效浓度，按血流动力学指标应用七氟烷和RF调整麻醉深度。

1.2.3 术中液体管理： 术中静脉输注复方乳酸林格液和羟乙基淀粉，晶胶比例约2∶1,速率约6～8 mg·kg-1·h-1。当血压低于90 mm Hg时加快输液速度并静脉给予麻黄碱6 mg。所有患者术毕清醒后护送入麻醉恢复室观察。

1.2.4 FA的应用： A组于手术开皮前30 min静脉注射FA(50 mg/5 ml,北京泰德制药有限公司)100 mg，开皮后30 min静脉给予脂肪乳注射液10 ml；B组于手术开皮前30 min静脉给予脂肪乳注射液10 ml作为平衡对照，手术开皮后30 min给予FA 100 mg。

1.2.5 镇痛方法: 手术即将关闭腹膜时，2组患者均行舒芬太尼0.04 μg·kg-1·h-1(250 μg/5 ml,宜昌人福药业有限公司)静脉自控镇痛，背景剂量2 ml/h,按压剂量2 ml/次, 负荷量2 ml, 锁定时间15 min。

1.3 观测指标 分别于术前及术后6 h、24 h抽取外周静脉血3 ml，注入抗凝管中，以3 000 r/min离心15 min，取上层血浆于-80℃保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定3个时间点血浆IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α及巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)浓度。

2 结 果

A组有2例患者退出本研究：1例因在术后5.5 h拒绝继续使用阿片类药物，另1例因术后8 h VAS评分>6分，追加其他镇痛药物。共38例患者完成本研究。

2.1 临床资料和术中情况比较 2组患者性别构成、年龄、体质量、Beck评分、手术时间、切口长度、手术方式、术中失血量、补液量及RF总用量比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料和术中情况的比较

2.2 炎性因子比较 与术前比较，2组术后6 h、24 h IL-2水平降低，而IL-6和IL-10均升高；与B组比较,A组术后6 h、24 h时IL-2较高， IL-6较低(P均<0.05)。术后6 h,A组IL-10水平高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者各时间点TNF-α和M-CSF水平差异均无统计学意义(P﹥0.05)。见表2。

表2 2组患者各时间点的炎性因子水平比较

注：与术前比较，aP<0.01；与B组同时点比较，bP<0.05

3 讨 论

结直肠肿瘤切除术所导致的组织损伤一方面可以使患者在围术期产生伤害性疼痛感受，另一方面又与术后血浆炎性因子水平的增加密切相关[2]。这种疼痛和炎性因子之间的反馈级联方式导致全身应激反应和促炎因子的表达[3，4]。抑制相对升高的炎性反应可以减少由手术创伤导致的免疫抑制，并促进免疫功能恢复。因此，围术期麻醉管理的目标是运用多模式镇痛最大限度地降低结直肠肿瘤切除术患者围术期伤害性感受和炎性反应。越来越多的证据表明，围术期应用阿片类药物联合非甾体抗炎药的多模式镇痛，可以明显减轻结直肠肿瘤切除术围术期应激反应，并促进患者术后恢复[5]。

氟比洛芬酯是一个非选择性环氧合酶(COX)抑制剂，由乳化脂微球组成，对炎性组织具有高亲和力。有关FA的超前镇痛理念一直在临床热议。有学者认为由外科手术引起的中枢敏感化有2个阶段，分别是切口期和炎性(对受损组织的反应)期。这提示炎性损伤在术后疼痛中起到主导作用，超前镇痛的保护性治疗措施应涵盖手术后的炎性期，否则，超前镇痛将是无效的，如在大鼠足切口模型实验中就验证了这一点[6]。

作为重要的免疫调节因子，血浆IL-2浓度直接反映机体的免疫功能状态；同时也发挥着调控肿瘤细胞微环境的作用，影响肿瘤细胞的生存和生长。针对结直肠肿瘤切除术，由于术中对肿瘤组织的分离、牵拉，会引起肿瘤细胞脱落。在免疫功能降低的情况下，可能会出现残存肿瘤细胞的生长和转移。因此有效抑制术后IL-2水平的降低对肿瘤患者的预后尤为重要[7]。

本研究结果显示：与术前比较，2组患者术后IL-2水平都出现下降，说明手术抑制了术后早期机体的免疫功能。但A组术后6 h、24h时血浆IL-2水平较B组高，说明在手术切皮前30 min静脉给予FA相比在切皮后30 min再静脉给予抑制了免疫功能的进一步降低，具有一定程度的免疫保护作用。其机制可能是FA超前镇痛发挥了显著的镇痛作用，进而降低了疼痛对神经内分泌系统和免疫系统的影响，也可能是FA超前镇痛减少了舒芬太尼消耗量，从而减少了舒芬太尼作为阿片类药物的免疫抑制作用。

IL-6是主要的促炎性因子，与手术的严重程度和组织损伤大小密切相关，在组织损伤后2～4 h产生，在术后6 h达峰值，然后逐渐下降[8]。有文献报道，IL-6诱导外周和中枢神经系统的敏感性，导致痛觉过敏[9]。而IL-10是抑制性免疫调节因子，有拮抗促炎性因子的作用。研究表明，血浆IL-10增加是机体调控围手术期炎性反应和应激反应的一种有益保护措施[10]。本研究结果表明，2组患者术后6 h IL-6增加达峰值，在24 h稍有下降，但均显著高于术前水平，这与上述文献结果相符。FA超前镇痛的A组在术后6及24 h IL-6水平均低于B组，可见，FA超前镇痛可以有效抑制术后炎性因子IL-6的表达。与此同时，IL-10水平在2组手术后6 h时呈现高值，这与IL-6水平的增加相一致。A组术后6 h IL-10水平高于B组，这一结果说明FA超前镇痛抑制炎性反应能力强，可以较好地调节结直肠肿瘤切除术患者术后6 h时由于创伤和疼痛导致的机体促炎和抗炎反应。

TNF-α诱导的机械痛觉过敏是由伴发的内源性释放类花生酸类物质和拟交感神经介质而致。本研究中血浆TNF-α水平并没有随着时间而改变，与以往研究结果一致[11]。然而，有研究报道，在术后切口和腹腔液中TNF-α水平显著升高[12]。因此，在组织损伤区的TNF-α水平有可能高于血浆。

高比例表达M-CSF的肿瘤细胞已被证明是由巨噬细胞广泛浸润的，与临床侵袭性和不良预后密切相关[13～16]。先前的研究已证实结直肠肿瘤患者循环血液中M-CSF浓度升高。研究发现，肿瘤根治性切除术后30 d时M-CSF水平较术前显著降低，同时表明M-CSF测定可能对评估手术的根治效果是有价值的[17，18]。本研究在术后6 h、24h M-CSF水平有升高的趋势，但没有统计学差异，所以本研究结果还不能认为与其他研究中有关肿瘤根治性切除术后血清M-CSF水平明显下降的结果相悖。另外，本研究只收集围手术期(即手术期间及术后24 h内)3次血液样本，因此无法说明M-CSF水平在手术24 h之后的升降变化。本研究认为循环血中M-CSF测定有潜在的临床应用价值，特别是在结直肠肿瘤切除术患者预后的评估中，还有待今后进一步开展研究。

本研究的局限性在于虽然本研究中2组患者的手术方式无统计学差异，但未对患者肿瘤分期进行进一步分析。不同分期的肿瘤可能会导致患者炎性因子水平不同。本研究未对患者肠道功能恢复开展研究，而文献表明由于炎性反应在术后肠梗阻中起重要作用，静脉注射FA可能通过促进胃肠蠕动和靶控不同环节的炎性级联反应而对此产生有利影响[19]。那么，在超过术后24 h的围术期内，FA超前镇痛模式会不会进一步促进肠道功能恢复还有待下一阶段的研究。本研究只评估了手术后24 h内血浆炎性因子的变化，有文献指出炎性因子的浓度可能会在手术后24～36 h继续变化[9]，而围术期更长时间的数据本研究未能获得。最后，COX链接炎性到癌症的作用已成为目前药理学研究癌症预防和治疗的热点和目标。作为COX抑制剂的FA是否在预防和治疗肿瘤方面有一定的疗效，还有待进一步的研究。

总之，在手术切皮前30 min静脉应用FA超前镇痛同时复合舒芬太尼静脉自控镇痛，可较好地促进结直肠肿瘤切除术患者免疫功能的恢复，且更利于调节促炎和抗炎因子的表达水平，改善创伤和疼痛导致炎性反应的不利影响。

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Administrationofflurbiprofenaxetilatdifferenttimeincolorectalsurgery:effectwithpostoperativecytokinerelease

ZHANGRuiqin,LINXue,CHANGPan,LIDi,LIUMingyuan,PANHong,WANGWeina.

DepartmentofAnesthesiology,SecondHospital,HarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China

ObjectiveTo explore the different time to administrate the flurbiprofen axetil (FA) injection effects on the expression of plasma inflammatory cytokines in colorectal tumor resection patients.MethodsSelected elective colorectal cancer resection patients (n=40), they were randomly divided into 2 groups, 20 patients in each group. Group A: open skin before operation for 30 min FA 100 mg; group B: after operation skin for 30 min FA 100 mg. Postoperative sufentanil (SF) were performed in patient controlled intravenous analgesia (PCIA). Comparison of 6 h, 24 h of plasma interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10), tumor necrosis factor (TNF-α), macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) concentration between the 2 groups before and after the operation.ResultsCompared with before treatment, the 2 groups' IL 2 levels after 6 h, 24 h were lower, while IL-6 and IL-10 levels were elevated (P<0.01); compared with group B, after 6 h, 24 h, group A's IL-2 increased, IL-6 reduced (P<0.05); and compared with group B, after operation for 6h, group A's IL-10 levels was increased (P<0.05). Patients in the 2 groups at each time point, TNF-α and M-CSF levels showed no statistically significant differences (P>0.05).ConclusionIntravenous injection of FA 100 mg before operation, and combined with patient-controlled intravenous SF analgesia can reduce the expression of inflammatory factor on colorectal tumor patients, while improving the anti-inflammatory cytokines, and promote the recovery of immune function of postoperative patient.

Flurbiprofen axetil;Tumor resection,colorectal; Preemptive analgesia; Cytokine

黑龙江省教育厅重点项目(No.12521z018)

150086 哈尔滨医科大学第二附属医院麻醉科/黑龙江省麻醉与危重病学研究重点实验室

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.016

2014-04-14)