表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

王光辉，许阳，刘勇谋，张金萍

论著·临床

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

王光辉，许阳，刘勇谋，张金萍

目的评价表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRT-TKI)治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)的疗效及安全性。方法晚期NSCLC患者160例使用EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼治疗，其中77例(48.1%)为一线治疗组，83例(51.9%)为二线治疗组。观测其临床特征、治疗效果及生存时间，并对药物安全性进行评估。结果EGFR-TKI治疗总有效率为33.8%(54/160)，疾病控制率为74.4%(119/160)。无进展中位生存时间为9.8个月，中位生存时间为14.5个月，1年生存率为55%。Logistic多因素回归分析显示，病理类型、皮疹情况和血清CEA变化与有效率相关(P均<0.05)；病理类型、吸烟史、皮疹情况、血清CEA变化与疾病控制率相关(P均<0.05)；病理类型为影响无进展生存的独立因素，PS评分为影响生存的独立因素。一线治疗、二线治疗疗效相当。药物不良反应主要表现为皮疹和轻度腹泻。结论EGFR-TKI治疗晚期NSCLC安全有效。

非小细胞肺癌，晚期；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；治疗

原发性支气管肺癌(简称肺癌)是最常见的恶性肿瘤之一，其病死率位居恶性肿瘤之首,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)占所有肺癌病例的80%以上,但是大部分NSCLC患者确诊时已为晚期。目前，晚期NSCLC的标准化疗方案是以铂类为基础的联合化疗方案，但化疗不良反应明显，很多患者不能从这些方案中受益。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)——吉非替尼(gefitinib,易瑞沙)及厄洛替尼(erlotinib,特罗凯)是以表皮生长因子酪氨酸激酶为靶点的分子靶向药物，它们的问世为晚期NSCLC的治疗带来了希望，EGFR-TKI作为化疗失败后晚期NSCLC的二、三线标准治疗已经被写入肺癌治疗的指南。为了评价EGFR-TKI在我国晚期NSCLC患者中的疗效、耐受性，同时评价一线治疗与二线治疗的疗效有无差异，了解各种临床特征与疗效之间的关系，现对2005年8月—2009年6月收治并使用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者160例的详细临床资料进行回顾分析，以评价EGFR-TKI在晚期NSCLC治疗中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2005年8月—2009年6月在解放军总医院呼吸内科收治的经病理学确诊的晚期NSCLC患者160例，其中男63例(39.4%)，女97例(60.6%)；确诊时中位年龄60岁(21～88岁)，年龄≥65岁61例(38.1%)、<65岁99例(61.9%)；病理类型：腺癌128例(80.0%)、鳞癌24例(15.0%)、大细胞癌4例(2.5%)，腺鳞癌4例(2.5%)；吸烟42例(26.3%)，不吸烟118例(73.7%)；PS评分：0～1分110例(68.8%)，2～4分50例(31.2%)；临床分期：IIIB期46例(28.8%)，IV期114例(71.2%)；160例患者中32例进行了EGFR突变检测，其中有EGFR突变11例(34.4%)，无EGFR突变21例(65.6%)。160患者中77例(48.1%)为一线治疗组，患者均为无法耐受化疗者或不愿接受化疗者，治疗前均签署了知情同意书，所有患者未接受过手术、放射治疗或化学治疗；83例(51.9%)为二线治疗组，患者入组前均进行过含铂联合化疗，化疗后疾病进展。

1.2 治疗方法 2组患者均给予吉非替尼250 mg/d或厄洛替尼150 mg/d，当出现腹泻等胃肠道反应或皮疹等不良反应时给予相应的对症治疗，直到肿瘤进展或因不良反应不能耐受而停药。患者自服用靶向药物起每月评估疗效。一线治疗组如果治疗失败，给予含铂双药化疗或最佳支持治疗，二线治疗组治疗失败给予三线化疗或最佳支持治疗。

1.3 观测指标 2组患者均在用药前进行血常规、血生化、血清肿瘤标志物、肝肾功能、胸部CT、头颅CT、腹部B型超声及全身同位素骨扫描等检查，以确定基线，用药后每4周复查上述项目进行疗效判定。当怀疑病情进展时，在预定的时间之前进行检查。患者退出或完成试验时，对其进行总体疗效评估。

1.4 疗效及毒性评价 (1)按照最新实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版进行疗效评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。计算有效率(RR)和疾病控制率(DCR)。(2)无进展生存期(PFS)从受试者首次用药开始，到观察到疾病进展的客观证据或因任何原因导致死亡截止，在数据截止时疾病尚未进展/死亡的受试者及研究中失访的受试者将以其最后一次肿瘤评价的日期计算。(3)总体生存期(OS)起点为患者首次用药，终点为死亡或末次随访。随访截至2009年12月31日。(4)根据美国国立癌症协会通用毒性标准CTC 3.0版对毒性反应进行观测、记载、评价。

1.5 统计学方法 采用CHISS及SPSS 13.0软件进行统计学处理。各临床指标与EGFR-TKI疗效的相关性进行单因素及χ2检验、 Fisher 精确检验和多因素Logistic回归分析，生存时间分析采用Kaplan-Meier曲线，Log-rank检验以及COX多因素生存模型。P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效 全组160例患者均可以评价疗效，其中CR 7例(4.4%) ，PR 47例(29.4%)， SD 65例(40.6%)， PD 41例(25.6%)。RR为33.8%(54/160)，DCR为74.4%(119/160)。

2.2 有效率与患者临床特征的关系 单因素分析显示病理类型、吸烟史、皮疹情况、EGFR突变情况、血清癌胚抗原(CEA)变化与有效率高度相关。见表1。进一步通过Logistic多因素回归分析显示病理类型为腺癌、有皮疹、治疗后血清CEA值下降的患者治疗有效率高于病理类型为非腺癌、无皮疹、治疗后血清CEA值不变或上升的患者，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表1 。

表1 患者临床特征与有效率的单因素及Logistic多因素回归分析

注：aFisher 精确检验

2.3 疾病控制率与患者临床特征的关系 单因素分析显示性别、PS评分、病理类型、吸烟史、皮疹情况、EGFR突变情况、血清CEA变化与疾病控制率高度相关,见表2。进一步通过Logistic多因素回归分析显示腺癌、不吸烟、有皮疹、治疗后血清CEA值下降的患者疾病控制率明显高于病理类型为非腺癌、吸烟、无皮疹、治疗后血清CEA值不变或上升的患者，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 患者临床特征与疾病控制率单因素及Logistic多因素回归分析

注：aFisher精确检验

2.4 生存情况 患者随访至2009年12月31日。全组患者的中位无疾病进展生存时间为9.8(1～45.9)个月，中位生存时间14.5(1～48.4)个月，1年生存率为55%。Log-rank检验显示：女性、腺癌、不吸烟、有皮疹、血清CEA治疗后下降患者的无疾病进展生存时间较长；女性、腺癌、不吸烟、PS评分0～1分、有皮疹、血清CEA治疗后下降患者的总生存时间较长。COX多因素生存分析提示, 病理类型是影响疾病无进展生存期的独立因素，PS评分为影响生存的独立因素。见表3、表4。

表3 总体患者无进展生存期及总生存期的Log-rank检验

表4 总体患者无进展生存期及总生存期的多变量COX模型分析

2.5 一、二线治疗组疗效及不良反应 一线治疗组和二线治疗组，在性别、年龄、PS评分、病理类型、分期、吸烟史等构成方面比较无差异(P>0.05)，见表5。2组疾病控制率和有效率比较亦无差异(P>0.05)。一线治疗组中位无进展生存期9.5个月，二线治疗组为10个月，Log-rank检验示2组比较差异无统计学意义(P=0.912) ；一线治疗组中位生存期为13个月, 二线治疗组为15个月，Log-rank检验示2组比较差异无统计学意义(P=0.498)。与药物相关的不良反应有：皮疹、腹泻、恶心、疲劳、皮肤干燥、呕吐及肺间质纤维化，2组发生率比较无差异(P>0.05)，见表6。未观察到肝功能异常及血液学毒性。不良反应均为1度、2度，经对症处理多可缓解。

表5 一、二线治疗组患者临床特征比较 (例)

表6 一、二线治疗组的不良反应 [例(%)]

注：aFisher精确检验

3 讨 论

NSCLC患者早期常无明显临床症状，因此多数患者确诊时已属晚期，以铂类为基础的双药化疗方案是晚期NSCLC 标准治疗方案[1]，但第三代含铂化疗方案一线治疗IIIB期～IV期NSCLC患者的有效率、中位生存期均不高。随着分子生物学研究的深入，靶向治疗特别是EGFR-TKI的问世为晚期肺癌的治疗带来了新的希望。EGFR-TKI通过可逆性竞争表皮生长因子受体上的结合位点和诱导无活性同型或异二聚体的生成，从而抑制EGFR激酶活性，阻断信号传导，进而诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成、抑制肿瘤的生长[2]。既往的研究已经确立了EGFR-TKI类药物(吉非替尼、厄洛替尼)在晚期NSCLC二、三线治疗中的地位[3]，最近的研究则进一步提示，对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI一线治疗优于含铂化疗方案[4]，而对于EGFR突变情况不明的患者，EGFR-TKI应该用于一线抑或二线治疗以及其疗效有无差别还有待研究。

2005年8月开始，我们在患者和家属知情同意的前提下，对77例不能耐受化疗或不愿接受化疗的晚期NSCLC患者给予EGFR-TKI一线治疗；83例接受过含铂联合化疗后疾病进展的患者，给予EGFR-TKI二线治疗。全部患者的治疗有效率为33.8%(54/160)，疾病控制率为74.4%(119/160)，中位无进展生存时间为9.8个月，中位生存时间为14.5个月，1年生存率为55.0%，以上结果优于标准一线含铂双药化疗方案。本研究包含部分身体状况差、不能耐受化疗及一线化疗失败的患者，但总体疗效、生存结果均优于标准一线含铂双药化疗方案，充分显示出EGFR-TKI作为晚期NSCLC一线治疗或二线治疗方案切实可行，疗效确切。

本研究对患者基本特征与疗效的相关性分析显示，病理类型、吸烟史与疗效相关，病理类型、吸烟史、性别、PS评分与生存相关，提示腺癌、不吸烟、女性患者可从EGFR-TKI治疗中获益更多。本试验多因素分析显示，疗效与患者年龄、PS评分、临床分期无关，提示老年、体力状况较差、临床分期较晚、一线化疗失败的患者也可通过EGFR-TKI治疗获益。EGFR-TKI为不能耐受化疗的患者或者一线化疗失败的患者提供了更多可选的治疗模式。

既往多项大型III期随机对照研究显示，对于EGFR突变的晚期NSCLC患者一线给予EGFR-TKI与含铂两药联合化疗相比，一线给予EGFR-TKI治疗，客观有效率和无进展生存期均明显长于以铂类为基础的两药联合化疗，但总生存期相当[5～7]。而本研究中EGFR-TKI用于晚期NSCLC一线治疗和二线治疗有效率、疾病控制率、疾病无进展生存期、总生存期均相当，EGFR-TKI并没有在疾病控制率、疾病无进展生存期显现出其优势所在，笔者认为这与本组中大多数患者并未进行EGFR突变的检测，并且进行检测的患者中EGFR突变率并不高有关，本研究得出的观察结果与上述研究的结果并不矛盾。本研究仅有32例患者检测EGFR突变，突变率为34.4%，与Wu等[8]进行的多中心研究结果中国人EGFR突变率为30%接近，经单因素分析仍显示EGFR突变阳性患者的疗效好于EGFR突变阴性患者。近来，根据EGFR等生物标志的检测结果，对晚期肺癌患者进行个体化的治疗选择已经成为肺癌临床治疗的新模式[9～13]，目前更倾向于对于EGFR突变的晚期NSCLC患者选择EGFR-TKI作为一线治疗。但因为既往的随机对照研究均显示一线使用EGFR-TKI与化疗相比，其总体生存期均相当[14，15]，因此对于EGFR突变的患者，将EGFR-TKI作为一线还是二线使用，仍有争论。

EGFR-TKI最显著的特点之一是药物不良反应少。本研究EGFR-TKI治疗的不良反应主要为皮疹和腹泻，均为轻中度，经对症处理多可缓解，未观察到肝功能异常及血液学毒性，患者整体耐受性较好。综上所述，本研究显示EGFR-TKI用于晚期NSCLC患者作为一线或二线治疗，疗效与标准一线含铂双药化疗方案相当，对于女性、不吸烟、腺癌患者效果更佳，且不良反应更少，耐受性更好。老年、不能耐受化疗或一线化疗失败的晚期NSCLC患者均可通过EGFR-TKI治疗获益。

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Evaluationofepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitortotreatpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer

WANGGuanghui,XUYang,LIUYongmou,ZHANGJinping.

DepartmentofGeriatricMedicine,ChinesePLA305Hospital,Beijing100017,China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibi-tor (EGFRT-TKI) in treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsPatients with advanced NSCLC of 160 cases underwent EGFR-TKI gefitinib or erlotinib treatment, of which 77 cases (48.1%) as first-line treatment group, 83 cases (51.9%) as second-line treatment group. The clinical features, treatment outcome and survival time were observed, and evaluated the drug safety.ResultsThe total effective rate of EGFR-TKI was 33.8% (54/160), disease control rate was 74.4% (119/160). The median survival time of no progress was 9.8 months, the median survival time was 14.5 months, 1 year survival rate was 55%.Multivariate Logistic regression analysis showed,pathological type,skin rash and changes of serum CEA associated with the effective rate (P<0.05); pathological type, smoking history, skin rash, changes of serum CEA were correlated with disease control rate (P<0.05); pathological types were independent factors affecting the progression free survival,PS was an independent prognostic factors for survival.The first-line and second-line treatment efficacy were similar. Adverse drug reactions including rash and mild diarrhea.ConclusionIt demonstrated that the EGFR-TKI is safety and effective in treatment of advanced NSCLC.

Non-small cea lung cancer，advanced;Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors;Treatment

100017 北京,解放军第305医院干部病房(王光辉、刘勇谋、张金萍)； 100853 北京，解放军总医院呼吸科(许阳)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.009

2014-03-24)