艾司西酞普兰治疗惊恐障碍的疗效和安全性系统评价*

刘 源 ，杨静谟 ，芮贝贝 ，徐婷娟 ，徐维平 ，魏 伟

（1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038； 2.安徽医科大学临床药理研究所，安徽 合肥 230032； 3.安徽医科大学附属省立医院，安徽 合肥 230001； 4.安徽中医药大学神经病学研究所附属医院，安徽 合肥 230061）

惊恐障碍（panic disorder）是一种焦虑性障碍，主要表现为反复出现惊恐发作，且伴有发作间期不同程度的预期焦虑[1－2]。其中，预期焦虑主要表现为发作间期有不少于1个月的持续地担心下一次惊恐发作，患者因害怕其发作而导致一些显著的行为学变化[1]。惊恐障碍在一般人群中并非少见，国外的社区调查显示，在普通人群中惊恐障碍的终身患病约占3.8%，12个月发病率约为2.3%[1]。我国地区性流行病学调查显示，包括惊恐障碍在内的焦虑障碍的时点患病率为 4.3% （3.6% ～ 4.1% ）[3]。世界卫生组织（WHO）调查显示，包括惊恐障碍在内的心境障碍（mood disorder）

已成为十大全球公共卫生关注疾病[4]。目前相关的惊恐障碍治疗指南[1，5－7]推荐使用的药物，主要包括三环类抗抑郁药、苯二氮类药物、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）与5－羟色胺 －去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （SNRIs），其中SSRIs类抗抑郁药与SNRIs类抗抑郁药文拉法辛因其较强的疗效与相对较低的毒副作用而被推荐为一线用药。艾司西酞普兰（escitalopram）与帕罗西汀（paroxetine）均为 SSRIs类药物，是治疗惊恐障碍的常用药[8－9]，疗效确切，但目前国内关于其治疗惊恐障碍的报道较少，且尚无相关的系统评价。笔者拟全面收集国内关于艾司西酞普兰与帕罗西汀治疗惊恐障碍的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），利用循证医学的系统评价方法，客观评价二者的短期疗效和安全性，为临床合理、安全用药提供必要的科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

研究类型：RCT。要求研究目的一致，研究方法采用成组设计的RCT研究，且研究变量的赋值方式相同;不论其是否采用分配隐藏及盲法，各干预组失访率不超过20%。

研究对象：纳入标准为临床确诊的门诊及住院惊恐障碍患者，符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第三版）》（CCMD－3）惊恐障碍的诊断标准[10]；年龄不低于18岁并取得患者及其家属知情同意；入组前至少2周未用过精神药物。排除标准为继发性惊恐障碍、汉密尔顿抑郁量表（HAMD，17项）[11]总分大于16分、有高自杀危险、严重躯体疾病、脑器质性疾病、物质依赖（尼古丁除外）；对西酞普兰、艾司西酞普兰或帕罗西汀过敏或高敏患者；哺乳期妇女。

干预措施：治疗组（T）为艾司西酞普兰，对照组（C）为帕罗西汀；疗程为6周以上。要求治疗前两组的患者均停用其他精神病类药物，治疗期间均不可联用其他抗抑郁药物及抗精神病药物。

结局指标：治疗第 1，2，4，6，8 周后的有效率、终末有效率、治愈率，以及治疗中和治疗后所有药品不良反应的发生例数或发生率。以汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分[11]或汉密尔顿抑郁量表为疗效评价标准。

1.2 文献检索

以“艾司西酞普兰”“帕罗西汀”“惊恐障碍”为检索词，通过计算机检索，收集PubMed、中国知网全文数据库（CNKI）、中国维普全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方全文数据库自创刊起关于艾司西酞普兰与帕罗西汀治疗惊恐障碍RCT。

1.3 文献筛选和资料提取

由2位评价者（刘源、杨静谟）独立筛选文献，按照检索策略独立完成初步检索，阅读文题和摘要，分别筛选出RCT文献。对符合纳入标准的文献，独立记录每一项研究信息，同时对入选资料的设计、分析过程进行再评价。按照事先设计的资料提取数据，包括作者、研究地区、研究对象、样本数、方法学评价、干预措施、结局指标、HAMD评分值、HAMA评分值，由1位研究者（刘源）提取和录入资料，另1位核对（杨静谟），如遇分歧则讨论解决。

1.4 文献质量评价方法

文献评价由由两位评价者（刘源、杨静谟）独立进行，若有不同意见则讨论裁定。采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.0.2版推荐的质量评价标准，评价纳入研究的质量。1）随机分配方法：充分，根据入院的先后次序编码，采用计算机统计软件如SAS等产生随机序列分组;不充分，以入院顺序、住院号、出生日期、星期几等交替分组;不清楚，未描述随机方法，又无法通过原作者核实。2）隐蔽分组：正确或充分，产生分配序列者不参与纳入病例且采用不透光信封密封随机数字表或由计算机或专人产生并保密随机序列;不充分，未按上述方法隐藏随机序列;不清楚，未提及分配隐藏;未使用，未隐藏随机序列。3）盲法：对研究对象、治疗方案实施者和研究结果测量者是否采用盲法，盲法为单盲、双盲或三盲。4）结果数据的完整性。5）选择性报告研究结果。6）其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述6条作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。完全满足上述6条质量标准者，即为“正确或充分”，其发生各种偏倚的可能性最小，质量为A级;不低于上述1条描述不清楚者为部分满足，质量为B级;不低于上述1条未描述者有发生相应偏倚的可能性，质量为C级。

1.5 统计分析

采用RevMan 5.0.23软件进行统计分析。计数资料为二分类数据时采用相对危险度（RR）表示，为连续性变量时采用均数差（MD）为疗效分析统计量;各效应量均用 95%的可信区间（CI）表达。为判断联合各试验进行分析的合理性，采用卡方检验进行各试验间的异质性检验。若纳入的研究具有同质性（P＞0.10，I2≤50% ），则采用固定效应模型（fixed effects model）描述；若存在统计学异质性时（P≤0.10，I2＞50% ），则首先分析异质性的来源，确定是否能采用随机效应模型（randomized effects model）表达。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征及方法学质量

通过计算机检索，初获相关文献86篇，通过阅读题目和摘要，排除重复发表等不合格文献74篇，初步纳入12篇文献，进一步阅读全文，排除不符合纳入标准的文献4篇，最终纳入8篇中文文献，共包括716例受试对象。其中大部分文献对不同疗程的疗效进行了监测，记录了治疗中和治疗结束后所有药品不良反应的发生例数或发生率。最终纳入的8篇文献[12－19]的一般特征见表1，8项研究均未描述分配隐藏方案，基线一致性均为“好”，均进行了意向性治疗分析(ITT分析)，其余方法学质量评价项目见表2。

2.2 统计分析

治疗第1至8周有效性：为比较两药的起效快慢，以HAMA评分为结局指标，分别评价了治疗第1，2，4，6，8周末的有效率，其中第 1，2，4，8 周末纳入 6 篇 RCT[12，14－17，19]，第 6 周末纳入 5 篇RCT[12，14－15，17，19]，进行 Meta 分析。对第 1，4，6，8 周末异质性分析均显示，其 P＞0.10，I2≤50%，故采用固定效应模型进行合并分析；而对第 2周末异质性分析显示，其 P＜0.10，I2≥50%，故采用随机效应模型进行合并分析。结果见表3。可见，治疗的前4周末艾司西酞普兰（T）组的有效性均显著高于帕罗西汀（C）组；治疗第6周后两组的有效性差异均无统计学意义。

表1 纳入研究的基本信息

表2 纳入研究的方法学质量评价

表3 治疗第1至8周末HAMA结局评价

终末治愈率及有效率：共纳入8个 RCT[12－19]，对其进行异质性分析，艾司西酞普兰组与帕罗西汀组疗程结束后的终末治愈率和有效率的 P ＝0.89，I2＝0% 和 P ＝0.86，I2＝0% ，故均采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，艾司西酞普兰与帕罗西汀相比，终末治愈率[RR ＝ 0.89，95%CI（0.72，1.09）]、终末有效率[RR ＝0.76，95%CI（0.52，1.10）]差异均无统计学意义。见图 1和图2。

药品不良反应：分析两组于治疗中及治疗结束后出现的所有药品不良反应发生率，异质性检验，P＞0.10，I2≤50%，故采用固定效应模型。结果见表4。可见，两组所有药品不良反应项目差异均无统计学意义。

表4 2组安全性评价

3 讨论

现有的治疗指南已把SSRIs推荐作为治疗合并或非合并广场恐惧症、重症及需长期治疗的惊恐障碍的一线药物[20]，但值得注意的是，由于缺乏相关的临床药物试验数据，指南并未明确指出SSRIs类药物之间的疗效差别，以帮助医师选用合适的SSRIs类药物，实施个体化治疗方案[21]。

本研究中对艾司西酞普兰与帕罗西汀治疗惊恐障碍的RCT进行疗效与安全性的系统评价，采用严格的临床研究选择和纳入标准，应用惊恐相关症状量表作为主要评价指标，利用循证医学方法客观评价有助于克服单个研究可能存在的偏倚。

图1 终末治愈率meta分析森林图

图2 终末治疗有效率meta分析森林图

本次系统评价结果中值得关注的是，治疗第1周、第2周和第4周末艾司西酞普兰组的有效性均显著高于帕罗西汀组，但两组的长期治疗效果相当。提示艾司西酞普兰治疗惊恐障碍起效相对较快，这可能与其特殊药物结构和药理特性密切相关。艾司西酞普兰为外消旋体西酞普兰的单一右旋光学异构体，具有相对较强的 5－羟色胺受体抑制作用[22]。与其他 SSRIs类相比，其不仅能与5－羟色胺转运蛋白的高亲和结合位点相结合以抑制5－羟色胺的再摄取，还能结合5－羟色胺转运蛋白低亲和变构结合位点（此结合位点可通过构象改变调节高亲和位点的功能）而进一步抑制5－羟色胺的再摄取[23－24]。一项以受体蛋白亲和力为指标的放射性配体结合试验（radioligand binding assay，RBA）[25]也证实，艾司西酞普兰比帕罗西汀具有更强的5－羟色胺转运体蛋白选择性抑制能力。另一方面，在一项大鼠电生理研究[24]中发现，艾司西酞普兰在发挥更强大的抑制大鼠脑部中缝背核5－羟色胺神经元作用的同时，还可使5－羟色胺自受体（5－HT1A）脱敏，从而提高胞外5－羟色胺水平。

在安全性方面，艾司西酞普兰最常见的不良反应是恶心、头痛、头晕[26－27]，其他常见的不良反应包括失眠、疲倦、性欲减退、性功能障碍等[28]。本次系统评价结果显示，两组不良反应的发生率与耐受度无显著性差异。这一结果与国外相关文献报道[27]基本一致。这一结果和原始文献中极低的严重不良反应所致退出率均提示艾司西酞普兰具有良好的耐受性和安全性。

综上所述，艾司西酞普兰治疗惊恐障碍疗效可靠、安全性好，与帕罗西汀相当。但由于本研究中设定治疗期限为6至8周，故仅能说明其对惊恐障碍进行急性治疗的效果，不能提示长期治疗中其对惊恐发作的预防作用，也无法推断维持治疗的期限。对于药物或合并使用心理治疗的效果，也有待进一步的研究来明确，下一步将纳入高质量的相关外文文献进一步探讨。

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