阿奇霉素不良反应及防治*

2014-08-06崔沛苓

天津药学 2014年2期

崔沛苓

(天津市天津医院，天津 300210)

阿奇霉素属大环内酯类抗菌药物，是用化学方法在红霉素A内酯环上插入一氮原子而衍生得到的，具有感染组织中浓度高、对酸稳定、半衰期长、抗菌谱广、疗效显著、安全性和耐受性好等优点，临床应用于敏感微生物所致的呼吸道、皮肤和软组织感染［1］，近年随着阿奇霉素临床应用的增加和用药范围的不断扩大，不良反应及其防治的报道也日益增多。现将近年来国内文献报道的与阿奇霉素相关的不良反应及如何防治概述如下，供临床用药参考。

1 消化系统

1.1 胃肠道反应［2］第一例7岁女患儿，诊断为支原体感染。用药情况：用5%葡萄糖注射液250 ml溶解阿奇霉素0.25 g，静脉滴注。滴注约100 ml时，患儿出现恶心、呕吐并伴有烦躁、哭闹现象，后约2 min呕吐1次。处理方法：停止输液，对症治疗，建议患儿休息，5 mg甲氧氯普胺肌内注射，30 min后呕吐停止，症状逐渐缓解。第二例13岁女患者，用药情况：用5%葡萄糖注射液250 ml溶解阿奇霉素0.375 g静脉滴注，滴注约1 h，患儿开始恶心、呕吐，考虑为阿奇霉素引起。立即停止输液，给予对症处理，约2 h症状缓解。

近年来，有多项研究发现以下几种药物可有效预防阿奇霉素引起的胃肠道反应，见表1。

1.2 肠套叠［8］1岁男患儿，因支原体肺炎，予阿奇霉素0.1静滴，1次/d，静滴2 d患儿出现腹泻，4～5次/d，大便量中等并呈黄色稀水样，未做特殊处理，至第3 d静滴时，在输注后20 min患儿呕吐伴哭闹，腹部彩色多普勒检查提示肠套叠，行清洁灌肠后，急行空气灌肠，空气灌肠示：设定8 kPa压力，透视下见气体由乙状结肠、降结肠、横结肠和升结肠相继充盈至回盲部，持续行脉冲加压，渐见包块消失，部分小肠可见气体通过肠套叠整复，患儿既往无肠套叠病史，出院后随访2年无肠套叠发生。

1.3 脂肪肝［9］1例14岁男性患者，因支气管扩张，口服阿奇霉素0.25 g治疗0.5年后，患者实验室检查肝功能示 AST 40 U/L，ALT 45 U/L，TBIL 12.2 μmol/L，CT检查结果：肝表面不平，又行肝脏穿刺活检，病理学诊断为重度脂肪肝，伴早期肝硬化趋势。分析该病例的发病因素主要考虑因长期服用阿奇霉素引起，病理报告(重度大泡性脂肪变性)也支持药物性肝损害的常见改变。文献报道［10］其发病机制可能是通过改变肝细胞的物理和化学特性，抑制细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性，从而干扰肝细胞的摄取过程，破坏细胞骨架的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径导致肝损伤，也可选择性地破坏细胞成分，间接地引起肝细胞变性坏死或肝内淤胆或同时存在。

表1 预防阿奇霉素胃肠道不良反应的药物及疗效

2 过敏反应

2.1 过敏性休克陆淑凤［11］报道了因静滴阿奇霉素引起过敏性休克2例。1例16岁男性患者，因急性上呼吸道感染，给予阿奇霉素静脉滴注。10 min后患者出现头晕、恶心，调慢滴注速度后逐渐出现双眼视物不清、乏力、心悸、四肢麻木、大汗、呼吸困难，心率60次/min，律齐，心音低等症状。立即停药，嘱患者平卧，予以地塞米松静脉推注，多巴胺静脉滴注等处理后，症状逐渐好转。另1例40岁女性患者，因急性上呼吸道感染，给予阿奇霉素静脉滴注。第3日静脉滴注阿奇霉素约10 min后患者出现胸闷、四肢麻木、大汗淋漓，随即出现烦躁、意识不清、血压监测不到，口唇颜面苍白，双肺呼吸音粗糙等症状，心率150次/min，立即停药。予以肾上腺素肌内注射等处理，观察1 h，患者上述症状消失。邓芳等［12］检索到阿奇霉素致过敏性休克的不良反应45例，有4例抢救无效死亡，该反应发生时间一般于用药后数分钟。也有文献报道［13］以剧烈腹痛为先兆的过敏性休克，认为阿奇霉素的过敏性休克与给药途径有关，提示临床使用本品应尽量选择口服给药途径，使用时一旦出现过敏性休克，应及时抢救。建议应立即停药，皮下注射0.1% 肾上腺素0.5 ml并吸氧，地塞米松10 mg静脉注射，更换输液器后多巴胺40 mg溶于5%葡萄糖氯化钠注射液500 ml静脉滴注，双通道补液及导尿等，并密切监测生命体征。

2.2 皮疹［14］1例66岁女患者，因支气管炎给予阿奇霉素片口服。2 d后患者主诉咳嗽、咳痰情况较前好转，但全身出现红色皮疹伴皮肤瘙痒。查体结果显示：患者全身可见红色针尖样皮疹，压之不退，不高出皮肤及融合，因患者之前没有食物和药物过敏情况，故考虑其皮疹为服用阿奇霉素引起的过敏。处理方法：停止口服阿奇霉素，并给予抗过敏对症治疗。治疗2 d后患者全身皮疹情况无改善，出现皮疹融合、脱皮现象。查血常规白细胞计数升高，尿蛋白(⧺)，后转至其他医院皮肤科住院治疗，7 d后痊愈出院。

2.3 静脉炎［15］27岁男患者，因急性支气管炎，门冬氨酸阿奇霉素0.5 g溶于0.5%葡萄糖注射液250 ml中静滴，输液5 min后，患者主诉针穿刺部位疼痛，又过30 min后前臂上肢奇痒难受，并直达肩部感觉疼痛，查看患者沿静脉走向呈现条索状红线，无其他症状。处置方法如下：立即停止静滴阿奇霉素，更换输液装置后继续输注其他药物，未采取其他治疗措施，1 h后症状消失，也没有其他不适感。认为该患者输注过程中发生该症状的原因可能是该患者的特殊体质以及阿奇霉素0.5 g溶于0.5%葡萄糖注射液250 ml中液体的浓度偏高，药物刺激性强所引起。

2.4 喉头水肿［16］3岁男患者，因急性支气管炎住院后给予注射用阿奇霉素0.15 g加入5%葡萄糖注射液200 ml静脉滴注，滴速15滴/min，约10 min后出现头昏神萎嗜睡等症状。在停药冲管后，给予维生素C 1 g加入5%葡萄糖注射液100 ml中静脉滴注，20 min以后患儿出现咳嗽加剧，呈犬吠样，伴声音嘶哑，哭声可闻及吸气性喉鸣，呼吸32次/min，未出现唇周发绀及三凹征，考虑阿奇霉素过敏所致喉头水肿，立即予以15 mg异丙嗪肌内注射、吸氧，雾化吸入庆大霉素+地塞米松+肾上腺素，静脉滴注甲基强的松龙20 mg+5%葡萄糖注射液50 ml等措施，患儿症状缓解，诊断为阿奇霉素所致的喉头水肿。

3 神经系统

3.1 精神症状［17］12岁男患者，因上呼吸道感染，给予阿奇霉素0.5 g加入5%葡萄糖500 ml静脉滴注，在滴注过程中未见其他不适，滴注后2 h，该患儿出现哭闹、烦躁、胡言乱语等神经精神症状，经对症治疗后，该症状持续约2 h缓解。2 d后该患者又因患支原体肺炎，再次给予相同用法的阿奇霉素静脉滴注，滴注过程中患儿出现之前的精神症状，考虑是由于阿奇霉素引发的，随即停药，经对症治疗3 h后缓解。另一例9岁患儿为上述患儿的堂弟，因上呼吸感染在静脉滴注阿奇霉素时，也出现哭闹烦躁、胡言乱语等精神症状，停用阿奇霉素，经镇静及对症处理3 h后入睡，症状消失。该2例患者为堂兄弟，均在应用阿奇霉素后出现相同的精神症状，而精神系统的不良反应临床少见，考虑该不良反应与患儿的个体差异有关，也可能是阿奇霉素变态反应的一种特殊症状，提示临床不容忽视不同个体的敏感性，减少误诊。

3.2 重症肌无力危象［18］1例53岁女性患者，既往重症肌无力病史5年，糖尿病病史4年，因上呼吸道感染，给予阿奇霉素静脉滴注。当药物静脉滴注后约1 h，患者出现胸闷、呼吸困难、四肢无力、行走困难，双肺听诊检查未闻及哮鸣音。处理措施：停药静脉滴注呼吸兴奋剂等，0.5 h后患者出现呼吸衰竭，予以气管插管、球囊辅助呼吸等抢救无效，患者于发病后1 h死亡。国内外均有报道重症肌无力患者应用阿奇霉素后导致肌无力危象的发生。本例患者有重症肌无力的病史，其在应用阿奇霉素后表现为呼吸无力，认为其呼吸困难为重症肌无力本身所致的肌无力危象，与静脉滴注阿奇霉素有密切的相关性，提示临床对于有重症肌无力病史的患者，尽量避免应用阿奇霉素等大环内酯类抗生素。

4 心血管系统

4.1 房性早搏［19］1例25岁男患者，因急性阑尾炎给予阿奇霉素0.5 g加入5% 葡萄糖500 ml中静脉滴注，滴速45滴/min。输液过程中(输注150 ml)患者诉心慌，检查无其他症状。心电图示：窦性心律、房性早搏(三联律)，采取以下处理措施：停药，给氧，静推10 mg地塞米松等。该患者1 h后查心率102次/min，查心电图：窦性心律、房性早搏(四联律)，3 h后患者房性早搏渐消失，心率逐渐降至正常。本患者首次输注阿奇霉素过程中就出现心律失常，停用阿奇霉素后心律逐渐转至正常，而且该患者之前未使用过其他药物，既往也无药物过敏史和心脏病史，因此考虑为阿奇霉素所致。

4.2 轻微增加心血管死亡 Ray等［20］研究使用阿奇霉素、阿莫西林、左氧氟沙星和环丙沙星以及未使用抗生素各组发生心血管事件并致死的风险。该实验结果显示：阿奇霉素治疗组与左氧氟沙星治疗组在5 d的治疗期间内发生心血管事件并致死的风险与其他因素致死的风险相似，但两组用药风险高于阿莫西林、环丙沙星治疗组和未使用抗生素组。2011年FDA对大环内酯类药物的产品说明书中关于其引起QT间期延长和扭转型室性心动过速等方面的信息进行了审查，并于2012年3月份，修订了阿奇霉素缓释干混悬剂(商品名：Zmax)产品说明书中“警告和注意事项”部分，增加了关于该药可致QT间期延长风险的信息。同时发布警告称，对于某些高危人群(包括QT间期延长、心率过缓、低钾血症和低镁血症或正在使用抗心律失常药的患者)阿奇霉素更易导致心脏电生理活动异常，引起致命性心律失常，因此，临床在选用该类药物时应充分考虑风险-效益比。

5 血液系统

5.1 急性淋巴细胞性白血病［21］1例71岁男患者，因咳嗽周身不适等症状，静滴阿奇霉素与三氮唑核苷(剂量不详)几日后，症状缓解而停药。之后，患者感觉无力，食欲欠佳。又过1周后，患者再次出现咳嗽、咳血痰等症状，经会诊并做骨穿后，诊断为“急性淋巴细胞性白血病”。遂采取间断给予输血小板(6 U/次)3次，并输血治疗5次，同时常规保守、支持治疗。经14 d治疗，血小板恢复正常，贫血明显改善。考虑该患者发病的原因为三氮唑核苷和阿奇霉素联合应用副作用所致，三氮唑核苷有致贫血和白细胞减少的副作用，阿奇霉素有对白细胞、中性粒细胞及血小板计数减少的副作用，而上述两药合用可加重其对血液系统及骨髓抑制作用。

6 其他

6.1 局部血管性水肿［22］1例37岁男患者，因支原体性尿道炎，给予阿奇霉素1.5 g溶于5%葡萄糖注射液内500 ml缓慢静滴，1次/d，静滴约15 min时，患者感觉静脉穿刺的右前臂出现痒感如蚂蚁爬行，约10 min后患者右前臂出现水肿并痒感加剧。随即处理如下：立即停止静脉滴注阿奇霉素，改为口服治疗，静推注射地塞米松注射液，静滴维生素C注射液200 mg和葡萄糖酸钙注射液，采用周林频谱仪局部理疗1 h，后右前臂皮肤不适症状减轻，之后症状全部消失。患者改为口服阿奇霉素片治疗后，再观察右前臂皮肤不适症状没有出现。分析对于静脉应用注射用阿奇霉素出现血管性水肿的原因不详，该例患者在应用注射用阿奇霉素时出现血管性水肿，改为口服制剂却没出现血管性水肿，因此提示临床医生要遵循能口服用药不肌肉注射，能肌肉注射不静脉给药的原则，来减少药物不良反应的发生。

6.2 肌肉剧痛［23］1例25岁女患者，因呼吸道感染，静脉滴注乳糖酸阿奇霉素0.5 g，约5 min时，患者感双上肢肌肉持续剧烈疼痛不能忍受，随即停止输液，予布洛芬缓释胶囊口服以缓解疼痛，改用克林霉素磷酸酯，次日肌肉疼痛症状明显缓解，双上肢活动自如，但仍有轻微疼痛感，其他生命体征正常，继续治疗后症状消失。

综上所述，对于阿奇霉素不良反应的防治应注意［24-27］：该药在应用时一定要有明确的指征，使用过程中要依据该药品说明书标注的用法、用量和疗程使用，联合其他药物需要有联合用药的指征，并应考虑与其他药物之间的配伍禁忌，用前应询问患者病史及药物过敏史者，对于有过敏史的患者需禁用或慎用，如需应用，一定要严密观察患者的反应，出现不良反应及时给予相应的治疗。老年、肾功能不全和儿童患者一定慎用或减量使用。由于阿奇霉素排泄的主要途径是肝胆系统，肝功能不全者慎用，严重肝病患者禁用，在用药期间应定期检测肝功能。尽量使用口服给药的形式;如需静脉滴注，一定要严格控制滴速及药物浓度(1.0 ～2.0 mg/ml)，同时输液时间控制在100 ～120 min，可根据患者情况加用不同药物，以预防和消除局部皮肤过敏及血管炎症的发生。因此合理应用阿奇霉素可以减少其不良反应，达到最佳治疗效果。

1 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学［M］.第17版.北京：人民卫生出版社，2011：81

2 田野，胡燕君，薛阳.阿奇霉素致严重胃肠反应2例［J］.人民军医，2012，55(7)：590

3 钟秀丽，钱丹丹，罗立荣.猴头菌提取物颗粒预防阿奇霉素产生的胃肠道反应临床观察［J］.安徽医学，2012，3(9)：1196-1197

4 秦雪莲，李晋菊.磷酸铝凝胶预防静脉滴注阿奇霉素所致胃肠道反应的疗效观察［J］.中国实用医药，2012，7(34)：154-155

5 周霞.蒙脱石散防治阿奇霉素胃肠道不良反应的临床观察［J］.中国社区医师，2012，14(35)：124

6 杜凤臣.胃肠安丸防治阿奇霉素胃肠道反应40例疗效观察［J］.河北中医，2012，34(4)：580-581

7 景晓，孔祥华.山莨菪碱减少阿奇霉素不良反应的临床观察［J］.中国当代医药，2012，19(31)：71-72

8 兰金花，李耀宗.阿奇霉素致肠套叠1例［J］.中国社区医师，2012，14(1)：59

9 何锐，沈华玲，戴茂林.阿奇霉素致重度脂肪肝1例报道［J］.实用肝脏病杂志，2012，15(2)：159

10 李铣民.药物性肝病发病机制的研究进展［J］.实用肝脏病杂志，2005，8(2)：124-125

11 陆淑凤.警惕阿奇霉素致过敏性休克的不良反应［J］.中国实用医药，2010，5(4)：193-194

12 邓芳，陈小勇，穆瑶.阿奇霉素致过敏性休克与合理用药［J］.中国医院用药评价与分析，2012，12(9)：853-854