洛铂联合培美曲塞或吉西他滨对复发性晚期卵巢癌的近期疗效比较

傅亚均，曾雪影，王以容，左 莉

洛铂联合培美曲塞或吉西他滨对复发性晚期卵巢癌的近期疗效比较

傅亚均，曾雪影，王以容，左 莉

目的 比较洛铂联合培美曲塞或吉西他滨治疗复发性晚期卵巢癌的近期疗效及安全性。方法 选择60例复发性晚期卵巢癌患者，随机分为两组，各30例。观察组患者在每疗程第1 d给予培美曲塞500 mg/m2，第2 d给予洛铂50 mg/m2；对照组患者在每疗程第1 d、8 d给予吉西他滨1000 mg/m2，第2 d给予洛铂50 mg/m2。3 w为一疗程，治疗4 个疗程后，评价近期疗效及不良反应。结果 观察组和对照组在总有效率(36.67%和33.33%)和临床收益率(66.67%和60.00%)无统计学差异(P>0.05)，但观察组在白细胞下降、血小板下降、中性粒细胞下降、脱发等不良反应方面明显轻于对照组(P<0.05或P<0.01)。结论 洛铂联合培美曲塞作为二线化疗方案治疗复发性晚期卵巢癌不良反应较轻，患者耐受性好，值得临床进一步研究。

洛铂；培美曲塞；吉西他滨；卵巢癌；疗效

近年来，卵巢癌发病率逐渐增高，现已成为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，且病死率居妇科肿瘤第一位。卵巢癌早期诊断率低，确诊时有60%～65%的患者已处于晚期[1-2]。晚期卵巢癌的治疗以化疗为主，含顺铂或卡铂的两药联合化疗方案是目前常用的一线化疗方案。该方案近期疗效较好，但对晚期卵巢癌患者的远期疗效并不理想，易产生耐药性和复发。因此，寻找有效率高、不良反应相对较小的二线治疗方案，是提高复发性晚期卵巢癌患者治疗效果和生存质量的关键。本研究采用洛铂联合培美曲塞治疗复发性晚期卵巢癌，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准 以肿瘤学TNM分期标准为依据，选择我院2009年6月～2012年12月间经病理学或组织学检查确诊的Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌复发患者为受试对象。入选者符合：(1)Karnofsky功能状态评分(KPS)≥60分；(2)有可测量的病灶。并排除：(1)血常规或心电图异常者；(2)肝、肾功能损害者；(3)骨髓抑制者或凝血机制障碍者；(4)1个月内有放疗、化疗、手术或激素治疗史者；(5)有化疗禁忌证者；(6)预计生存期不足3个月者。

1.2 病例资料 共有60例复发性晚期卵巢癌患者参与试验，平均(48.2±8.7)岁，TNMⅢ期42例，Ⅳ期18例；病理类型为浆液性腺癌28例，黏液性腺癌17例，透明细胞癌9例，子宫内膜样癌5例，未分化腺癌1例。所有患者按就诊顺序进行编号，并根据编号将其完全随机分为两组：洛铂和吉西他滨联合用药组(记为对照组)、洛铂和培美曲塞联合用药组(记为观察组)。对照组30例患者，平均(47.7±8.3)岁，TNMⅢ期22例，Ⅳ期8例；病理类型为浆液性腺癌15例，黏液性腺癌9例，透明细胞癌4例，子宫内膜样癌2例。观察组30例患者，平均(48.7±8.8)岁，TNMⅢ期20例，Ⅳ期10例；病理类型为浆液性腺癌13例，黏液性腺癌8例，透明细胞癌5例，子宫内膜样癌3例，未分化腺癌1例。两组在年龄、TNM分期、病理类型等基线资料方面均无统计学差异(P>0.05)。研究前，向所有患者或其监护人履行知情告知义务，并取得知情同意。

1.3 治疗方法 化疗前，所有患者均给予维生素B12、叶酸及地塞米松预处理。3 w为1个疗程，对照组在每疗程第1 d、8 d给予吉西他滨1000 mg/m2(江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字H20030105)，以0.9%氯化钠注射液溶解后静脉滴注；每疗程第2 d给予洛铂50 mg/m2(海南长安国际制药有限公司生产，国药准字H20050308)，以5 ml注射用水溶解后静脉注射。观察组在每疗程第1 d给予培美曲塞500 mg/m2(南京制药厂有限公司生产，国药准字H20080177)，以0.9%氯化钠注射液溶解后静脉滴注，每疗程第2 d给予洛铂50 mg/m2，以5 ml注射用水溶解后静脉注射。化疗过程中，给予止吐、水化、利尿、抗过敏等治疗；白细胞下降严重者，给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗；血小板下降严重者，给予白介素-11或成分输血等治疗。

1.4 疗效评价 所有患者化疗4个疗程后，按照WHO对实体瘤客观疗效评价新标准[3]进行评定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。总有效(RR)率=(CR+PR)例数/总例数×100%，临床受益(CBR)率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.5 不良反应 每周检查患者血常规、血液生化、心电图等，并记录临床表现，以评价不良反应发生情况。不良反应按WHO抗癌药物毒副反应评价标准[4]进行分级，分为0～Ⅳ级。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 两组临床疗效无统计学差异(Z=0.60，P=0.55)，两组总有效率和临床收益率相近，也无统计学差异(χ2=0.07，P>0.05；χ2=0.29，P>0.05)，见表1。

2.2 两组不良反应比较 两组不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害和脱发等。观察组在白细胞下降、血小板下降、中性粒细胞下降、脱发等不良反应方面轻于对照组(Z=2.04，P<0.05；Z=3.02，P<0.01；Z=2.60，P<0.05；Z=2.36，P<0.05)；两组患者在血红蛋白下降、恶心/呕吐、肝功能损害等不良反应方面无统计学差异(Z=1.07，P>0.05；Z=0.87，P>0.05；Z=0.79，P>0.05)，见表2。

表1 两组临床疗效比较[n=30，例(%)]

表2 两组不良反应情况比较(n=30)

注：与对照组比较，①P<0.05，②P<0.01

3 讨论

洛铂是第3代铂类抗肿瘤药物，抗癌作用强，抑瘤作用与顺铂、卡铂相似或更强，毒性作用与卡铂相当，肾毒性、神经毒性和胃肠道反应等不良反应方面明显轻于顺铂，且克服了卡铂等对顺铂的交叉耐药性，对许多耐顺铂、卡铂的细胞株或瘤株具有活性[5-6]。文献[7-8]报道，洛铂对卵巢癌、乳腺癌、食管癌、慢性粒细胞性白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌等方面均有一定疗效，且毒性较低。培美曲塞是作用于叶酸代谢过程中具有组织特异性的多靶点抗肿瘤药物，具有抗癌活性强、不易产生耐药性的特点，可通过多个途径来影响嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，从而阻碍细胞复制，抑制细胞增殖，达到抗肿瘤的作用[9]。国内外研究[10-13]表明，培美曲塞对乳腺癌、结肠癌、胃癌、复发性卵巢癌具有明确效果。

研究[14-15]表明，培美曲塞联合洛铂的化疗方案在治疗晚期乳腺癌、晚期肺腺癌等均具有明显疗效，但尚未见该化疗方案治疗复发性晚期卵巢癌的报道。本研究以洛铂联合吉西他滨为对照，比较其与洛铂联合培美曲塞的近期疗效和安全性。结果显示，两种联合用药方案在疗效上无统计学差异，观察组的总有效率和临床收益率虽略高于对照组，但差异无统计学意义。但是，观察组在白细胞下降、血小板下降、中性粒细胞下降、脱发等不良反应等级方面明显轻于对照组，尤其是在血液毒性方面，说明洛铂联合培美曲塞化疗方案的安全性更好，患者耐受性更高，可在改善患者临床症状的同时，提高患者的生存质量，尤其适宜于一般情况不佳的晚期卵巢癌患者。当然，本研究中为单中心研究，且各组病例较少，复发患者既往接受的化疗方案和周期不同，洛铂联合培美曲塞治疗复发性晚期卵巢癌的近期疗效和安全性还有待进一步研究。

[1] Jemal A,Siegel R,Xu J,et al.Cancer statistics,2010[J].CA:A Cancer Journal for Clinicians,2010,60(5):277-300.

[2] 吴坚文,杜志强,李丹,等.洛铂联合多西他赛治疗复发转移性卵巢癌的疗效[J].广东医学,2013,34(6):944-946.

[3] Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1)[J].European Journal of Cancer,2009,45(2):228-247.

[4] Roth AD,Ajani J.Docetaxel-based chemotherapy in the treatment of gastric cancer[J].Annals of Oncology,2003,14:ii41-ii44.

[5] McKeage MJ.Lobaplatin:a new antitumour platinum drug[J].Expert Opinion on Investigational Drugs,2001,10(1):119-128.

[6] Xie CY,Xu YP,Jin W,et al.Antitumor activity of lobaplatin alone or in combination with antitubulin agents in non-small-cell lung cancer[J].Anti-Cancer Drugs,2012,23(7):698-705.

[7] Engel JB,Martens T,Hahne JC,et al.Effects of lobaplatin as a single agent and in combination with TRAIL on the growth of triple-negative p53-mutated breast cancers in vitro[J].Anti-Cancer Drugs,2012,23(4):426-436.

[8] Zhou B,Shan H,Zhu KS,et al.Chemoembolization with lobaplatin mixed with iodized oil for unresectable recurrent hepatocellular carcinoma after orthotopic liver transplantation[J].Journal of Vascular and Interventional Radiology,2010,21(3):333-338.

[9] Chattopadhyay S,Moran RG,Goldman I D.Pemetrexed:biochemical and cellular pharmacology,mechanisms,and clinical applications[J].Molecular Cancer Therapeutics,2007,6(2):404-417.

[10] Paridaens R,Dirix L,Dumez H,et al.Phase I/II pharmacokinetic study of pemetrexed and epirubicin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer[J].Clinical Breast Cancer,2007,7(11):861-866.

[11] Celio L,Sternberg CN,Labianca R,et al.Pemetrexed in combination with oxaliplatin as a first-line therapy for advanced gastric cancer:a multi-institutional phase II study[J].Annals of Oncology,2009,20(6):1062-1067.

[12] Tomao F,Panici PB,Frati L,et al.Emerging role of pemetrexed in ovarian cancer[J].Expert Review of Anticancer Therapy,2009,9(12):1727-1735.

[13] 康马飞,卜庆,刘瑛,等.培美曲塞单药或联合奈达铂治疗对卡铂及紫杉醇耐药的复发晚期上皮性卵巢癌[J].山东大学学报(医学版),2011,49(5):122-124.

[14] 刘德林,孙蔚莉,武渊,等.培美曲塞联合洛铂治疗多线化疗失败的晚期乳腺癌临床观察[J].江苏医药,2012,38(24):3006-3007.

[15] 包明红,章俊强,梅晓冬.培美曲塞联合洛铂治疗肺腺癌的近期疗效和安全性研究[J].中华肿瘤防治杂志,2012,19(17):1339-1441.

Comparison of short-term curative effects between pemetrexed and gemcitabine in combination with lobaplatin on recurrent advanced ovarian cancer

Fu Yajun,Zeng Xueying,Wang Yirong,Zuo Li

Department of Gynaecology and Obstetrics,the First People's Hospital of Northern Part New District of Chongqing City,Chongqing,401121,China

Objective To make comparison of the short-term curative effect and safety between pemetrexed and gemcitabine in combination with lobaplatin in the treatment of patients with recurrent advanced ovarian cancer.Methods Sixty patients with recurrent advanced ovarian cancer were enrolled in the study and randomly divided into two groups with 30 ones in each group.Observation group was administered with pemetrexed(500 mg/m2)on the first day of every treatment course and lobaplatin(50 mg/m2)on the second day.Control group was administered with gemcitabine(1000 mg/m2)on the first and the eighth day of every treatment course and with lobaplatin(50 mg/m2)on the second day.Three weeks was a course.After 4 courses,the short-term curative effect and adverse reactions were evaluated.Results There was no significant difference in the total effective rate(36.67% vs.33.33%)and clinical rate of return(66.67% vs.60.00%)between the observation and control groups(P>0.05),but the degree of some adverse reactions,such as leucopenia,thrombocytopenia,neutropenia,and alopecia,in the observation group was significantly milder than that in the control group(P<0.05 orP<0.01).Conclusion Lobaplatin combined with pemetrexed,as the second-line chemotherapy plan for recurrent advanced ovarian cancer,has milder adverse reactions,and the patients can achieve good tolerance.It is worthy of further study in clinic.

lobaplatin;pemetrexed;gemcitabine;ovarian cancer;curative effect

401121 重庆，重庆市北部新区第一人民医院妇产科

R 737.32

A

1004-0188(2014)01-0053-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.01.021

2013-08-22)