硫唑嘌呤联合小剂量曲安西龙治疗老年慢性免疫性血小板减少症的疗效观察

焦宗久 郭素丽 陈娜飞

硫唑嘌呤联合小剂量曲安西龙治疗老年慢性免疫性血小板减少症的疗效观察

焦宗久 郭素丽 陈娜飞

目的 探讨硫唑嘌呤联合小剂量曲安西龙治疗老年慢性免疫性血小板减少症（CITP）的疗效，并观察其不良反应。方法 56例非重症的老年CITP患者，随机分为治疗组及对照组，治疗组给予口服硫唑嘌呤1.5mg/kg/d及曲安西龙片20mg/d治疗，对照组仅口服强的松1mg/kg/d治疗。结果 治疗6个月后，治疗组总有效率（79.3%）高于对照组（51.9%），治疗组血小板均值高于对照组。结论 硫唑嘌呤联合小剂量曲安西龙治疗老年性CITP有效率高，毒副作用少。

老年慢性免疫性血小板减少症；硫唑嘌呤；曲安西龙片；血小板计数

免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia,ITP），多表现为皮肤黏膜出血，60岁以上老年人是该疾病出血的高发群体。病程迁延长达12个月以上的慢性免疫性血小板减少症（CITP）单用常规剂量激素治疗效果不佳，且老年患者多合并有高血压、糖尿病等，不宜长期使用大剂量激素治疗。2012年1月至2013年1月我科应用硫唑嘌呤联合小剂量曲安西龙治疗29例老年CITP患者，取得了较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月至2013年1月我科选取56例老年CITP患者为研究对象，大部分患者曾应用糖皮质激素（泼尼松或甲泼尼龙等）、大剂量丙种球蛋白治疗，停用激素后再次或多次复发而病情迁延。其中，21例患者有不同程度的皮肤出血点、紫癜、瘀斑，5例有鼻衄，4例有牙龈出血（义齿处出血1例），无消化道疾病、泌尿系出血等患者。56例老年CITP患者随机分为治疗组29例和对照组27例；两组患者在性别、年龄及病程、治疗前血小板计数等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 病例选择标准 ITP诊断标准参考张之南《血液学诊断及疗效标准》[1]，CITP依照2011年“成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识（修订版）”[2]，患者年龄在50岁以上。

1.3 治疗方法 治疗组患者给予硫唑嘌呤1.5mg/ kg/d，分2次口服，若白细胞＜4.0×109/L，停用硫唑嘌呤，白细胞恢复正常后再应用，共治疗6～9个月；并口服曲安西龙片20mg/d，晨起顿服，待激素治疗3～4周、血小板计数增高后逐渐减量，每周减量2mg，以2～4mg/d维持3～6个月。对照组患者口服泼尼松1mg/（kg·d），晨起顿服，待激素治疗3～4周、血小板计数增高后逐渐减量，每周减量5mg，以5～10mg/d维持3～6个月。

1.4 观察指标 观察临床症状和体征，每周查血常规1次，每2周检查肝、功肾功1次，治疗后3、6个月查血小板相关抗体（PAIgG）以及观察不良反应、血小板开始上升时间，动态观察1年。

1.5 疗效判定标准[2]完全反应（CR）：治疗后血小板计数＞100×109/L，无出血症状；有效（R）：治疗后血小板计数≥30×109/L，且至少比基础血小板计数增加两倍，无出血症状；无效（NR）：治疗后血小板计数＜30×109/L，或者血小板计数增加不到基础值的两倍或者有出血。定义CR或R时，检测2次，且间隔7d以上。视CR、R的病例为有效病例。

1.6 统计学分析 应用SPSS 20.0专业版统计软件进行统计分析。计量资料以±s表示；治疗前后比较采用t检验；率的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 治疗3、6个月后，治疗组总有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗3、6个月后临床疗效比较[n(%)]

2.2 血小板计数比较 治疗3、6个月后，治疗组血小板计数平均数均较对照组明显增高（P＜0.05），见表3。CR患者的血小板开始上升时间为9～31d，平均（19±7）d。R患者的血小板升至100×109/L以上时间为19～63d，平均（41±5）d。

2.3 不良反应 发生白细胞数减少（3.2～3.9）× 109/L者，治疗组2例、对照组0例，治疗组患者停服硫唑嘌呤并应用升高白细胞的药物治疗后，白细胞计数恢复至正常，随后继续口服硫唑嘌呤治疗未再次发生白细胞减少。治疗组发生轻度肝功能损害1例（丙氨酸转氨酶69～93U/L），经保肝降酶等治疗后肝功能均恢复正常，无肾功能不全病例发生。对照组患者出现继发库欣综合征、血糖增高、感染、电解质紊乱等。

表3 两组患者治疗后血小板计数平均数比较[(±s),×109/L]

表3 两组患者治疗后血小板计数平均数比较[(±s),×109/L]

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3 讨论

目前各项研究显示，多种因素的介导参与了ITP的发生发展[3]，一是通过活化B淋巴细胞降低T抑制细胞功能，产生抗血小板自身抗体，可致血小板破坏加速；二是体液免疫异常致使血小板相关抗原产生免疫反应、产生血小板相关免疫球蛋白，后者致敏后血小板被单核-巨噬细胞系统迅速破坏清除；三是自身抗体作用于骨髓巨噬细胞，抑制血小板生成[4]。同时，自身抗体损伤毛细血管内皮、增加毛细血管渗透性，降低血小板第3因子活性，减弱血小板积聚和黏附功能，加重了血小板减少所致的出血。

曲安西龙具有较强的免疫抑制作用，其主要药理作用与泼尼松相似，小剂量治疗使水钠潴留、电解质紊乱、低钾血症等不良反应明显低于泼尼松。硫唑嘌呤是巯基嘌呤类抗代谢药物，为6-硫基嘌呤的咪唑衍生物，可产生烷基化作用阻断SH组群，抑制核酸生成，抑制DNA复制与RNA转录，防止细胞的增生；还具有导致外周血的淋巴细胞数量减少、功能降低的作用，对T淋巴细胞的抑制作用尤为显著；尚有抑制细胞因子IL-2合成的功效，减轻或缓解炎性反应。硫唑嘌呤对T淋巴细胞抑制作用比较强烈，体内排泄速度较缓慢，故其作用较长久，可延长激素的治疗效果。

本研究中，治疗组总有效率与相关报道基本一致，且仅有少数患者出现轻度的白细胞减少、肝损害等不良反应，其中白细胞数减少最低至3.2×109/L，停用硫唑嘌呤，并给予增高白细胞对症处理后恢复至正常，说明硫唑嘌呤对骨髓抑制作用较轻。对照组则因激素使用量大，较易继发库欣综合征、血糖增高、感染、电解质紊乱等。

本项临床研究结果显示，硫唑嘌呤联合小剂量曲安西龙治疗老年CITP，可提高疗效、减少复发，且不良反应较少。同时，因本研究随访时间短、病例数较少，药物治疗的总疗程、停药指征、缓解期持续的时间、再复发的治疗问题、硫唑嘌呤是否会继发第二肿瘤的发生等问题，仍需进一步观察和探讨。

[1] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:174-174.

[2] 中华医学会血液学分会血栓及止血学组.成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识(修订版)[J].中华血液学杂志, 2011,32(3):214-216.

[3] M cm illan R,Wamg L,Tomer A,et a1.Suppression of in vitromegakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients w ith chronic ITP[J].Blood,2004,103(4):1364-1369.

[4] 杨晓凤,张素芬,张清媛.实用血液疾病治疗学[M].北京:军事医学科学出版社,2008:187-193.

[5] Jabs DA,Rosenbaum JT,Foster CS,et a1.Guidelines for the use of immunosuppressive drugs in patients w ith ocular inflammatory disorders:recommendations of an expert panel[J].Am J Ophthalmol, 2000,130(4):492-513.

[6] 李世军,夏正坤,高远赋,等,硫唑嘌呤治疗儿童难治性肾病综合征22例疗效观察[J].中国实用儿科杂志,2000,15(1):51-51.

Clinical curative effect Observation of Azathioprine Combined w ith low dose of Triam cinolone Tablets in Treatm ent of Senile Chronic Imm une Throm bocytopenia

Jiao Zongjiu Guo Suli Chen Nafei

Ob jec tive To eva luate the clinica l e ffect of azathiop rine com bined with sma ll dose o f triam cinolone tablets in the treatment of senile chronic immune thrombocytopenia (CITP) patients,and to observe the adverse reactions.Methods All 56 patients w ith CITP,were random ized into the treatm ent group and the contro l group:the treatm ent group was treated w ith azathiop rine 1.5m g/Kg/d and triam cino lone tab lets 20m g/d,the contro l group w ith p rednisone 1m g/kg/d.Resau lts After 6 m onths treatm ent,the e ffective rate of the treatment group(79.3%) was m uchhigher than that of the control group(51.9%).The average platelet count of the treatm ent group is much higher than that o f the control group.Conc lusion The treatm ent o f azathioprine combined w ith sm all dose o f triam cino lone tablets in the senile CITP has a good curative effect,and has no obvious adverse reaction.

Chronic imm une throm bocytopenia;Azathiop rine;Triam cino lone tab lets;Platelet count

R558+.2

A

1673-5846(2014)06-0029-03

河北省邢台市人民医院血液科，河北邢台 054031