重组人p53腺病毒注射液联合顺铂胸腹腔内注射治疗恶性胸腹水疗效观察

2014-07-18赵凤翎罗社文毛积分宋晓萍刘明贺

武警医学 2014年1期

赵凤翎，罗社文，毛积分，宋晓萍，刘明贺，许莉

赵凤翎，罗社文，毛积分，宋晓萍，刘明贺，许莉

目的观察胸腹腔内注射重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗恶性胸腹水的疗效。方法选择住院治疗的42例恶性胸腹水患者，随机分为两组,每组21例。观察组先将胸腹水经穿刺放液尽量引流后，胸腔内灌注重组人p53腺病毒注射液2×1012VP，腹腔内灌注重组人p53腺病毒注射液4×1012VP，灌注后帮助患者改变体位，24 h后再注入顺铂40 mg/m2,每周重复1次，4次为一疗程。对照组只应用顺铂。观察患者接受治疗后的临床症状评分、生活质量、卡氏评分及不良反应等的变化，同时记录生存期。结果观察组疾病控制率(CR+PR+SD)为85.7%(18/21)，对照组为57.1%(12/21)(P<0.05)。观察组生存质量卡氏评分提高率为76.2%(16/21)，对照组为38.1%(8/21)(P<0.05)。结论胸腹腔内注射重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗恶性胸腹水的临床疗效好，具有重要的临床价值，不良反应轻微。

重组人p53腺病毒注射液;恶性胸腹腔积液；基因治疗

恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症之一，因胸闷、憋气、腹胀、腹痛、纳差等症状严重影响生存质量，甚至危及生命[1]。因此，有效控制胸腹腔恶性积液能更好地提高生活质量，延长生存期，在晚期肿瘤的治疗中有着重要的作用。本研究应用胸腹腔内注射重组人p53腺病毒注射液治疗恶性胸腹水，疗效满意。

1 对象与方法

1.1 对象选择我院2010-01至2012-12收治的恶性胸腹水患者42例，其中男31例，女11例；年龄34～76岁，平均(55±17)岁。所有患者均经病理明确诊断，一般状况评分KPS≥60分，预计生存期>3个月，所有患者均经过放疗、中医药治疗后病情无法控制，暂停上述治疗。其中恶性胸腔积液17例，恶性腹腔积液25例，原发病为小细胞肺癌6例，非小细胞肺癌11例，胃癌8例，结肠癌4例，胰腺癌9例，卵巢癌3例，腹膜恶性间皮瘤1例。随机分为两组,观察组和对照组，每组21例，两组间性别、年龄和KPS 评分比较，差别无统计学意义。

1.2 治疗方法

1.2.1 胸腹腔穿刺引流应用中心静脉导管，术前彩超定位，常规留置中心静脉导管至胸腹腔，导管末端接无菌引流袋，72 h内尽量排空胸腹水。

1.2.2 药物重组人p53腺病毒注射液(商品名：今又生)由深圳市赛百诺基因技术有限公司研制生产，水针剂型，1×1012VP/支。药品于-20°保存，使用时室温静置融化。2 h 内用完。

1.2.3 治疗方案胸腔内灌注重组人p53腺病毒注射液2×1012VP，腹腔内灌注重组人p53腺病毒注射液4×1012VP，胸腔内灌注500～1000 ml生理盐水，腹腔内灌注1000～1500 ml生理盐水。注药后嘱患者每15 min变换一次体位，以利于药物与胸腹膜广泛接触，观察组24 h后再注入顺铂40 mg/m2。每周注射1次，4次为一个疗程。

1.3 观察指标所有患者均记录胸腹水变化，观察症状、体征、毒副反应、生活质量等，并常规监测患者的心电图、生化及血象变化。

1.4 评价标准 (1)疗效：完全缓解(CR)，胸腹腔积液完全消失并持续4周以上；部分缓解(PR)，胸腹腔积液减少50%以上，症状缓解并持续4周以上；稳定(SD)，胸腹腔积液减少不足50%；进展(PD)，胸腹腔积液增加。CR与PR及SD为疾病得到控制,有效率=(CR+PR+SD)/总数×100%。(2)生活质量评定以KPS评分标准：改善，KPS评分增加>10分并维持4周以上；稳定，KPS评分增减<10分；恶化，KPS评分减少>10分。比较治疗前后的生活质量评定。

1.5 统计学处理所有数据用SPSS13.0软件进行统计学处理，组间比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效观察组中,CR 8例，PR 6例，SD 4例，总有效18例，有效率85.7%；对照组中，CR 4例，PR 5例，SD 3例，总有效12例，有效率57.1%，观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 生活质量改善情况观察组生存质量卡氏评分改善9例，稳定7例,恶化5例,改善率76.2%，对照组改善5例，稳定3例,恶化13例,改善率38.1%。两组均有改善，观察组改善率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 毒副反应应用过程中,观察组中发热12例，发生率为52.4%,明显高于对照组2例(9.5%),两者有统计学差异(P<0.05)。所有发热均为自限性发热,不伴有上呼吸道感染症状和局部体征。两组患者胸痛、消化道反应、白细胞减少、肝、肾功能损害的发生率比较，差别均无统计学意义(表1)。

表1 是否加用重组人p53腺病毒注射液治疗恶性胸腹水患者毒副反应比较 (n)

3 讨论

恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤的常见局部并发症，如果不能有效控制，可严重影响生活质量，缩短生存期[2]。其形成机制有：(1)毛细血管通透性增加；(2)淋巴结大致淋巴、血液回流受阻；(3)肿瘤细胞分泌或释放蛋白因子等[3]。恶性胸腹腔积液的治疗在晚期肿瘤的综合治疗中占有重要地位。

恶性胸腹腔积液的治疗包括全身治疗和局部治疗，全身治疗很难有效消除积液，且不良反应大而单纯穿刺抽液只能暂时缓解症状，积液会很快再次出现。目前多主张腔内给药，即药物由胸腹膜及淋巴管吸收，腔内药物浓度较静脉给药后能达到的药物浓度高数百倍，提高了局部细胞毒副作用。近年来多数报道单用顺铂有效率为45%～67%[4]，本研究对照组的疗效与上述报道相似。

在肿瘤的基因治疗中，所采用方法有多种，既有针对肿瘤细胞本身的，也有针对肿瘤新生血管的，还有针对免疫功能的。由于p53基因在人类肿瘤中突变率最高，平均达50%～60%，并且已被证明与肿瘤细胞的生长和凋亡明显相关[5，6]，有可能成为癌症治疗的逻辑靶点，所以，p53基因从一开始就成为人们进行基因治疗的首选基因。其作用机制是：(1)肿瘤细胞周期阻滞和发生程序性死亡；(2)野生型p53基因导入可以增加放、化疗对肿瘤细胞的杀伤力；(3)抑制血管内皮生长因子(VEGF)基因和药物多抗性基因表达，从而使癌细胞凋亡；(4)刺激机体产生抗肿瘤免疫反应，使肿瘤局部聚集大量的免疫细胞；(5)p53蛋白还能通过细胞传导和调节免疫系统及“旁观者效应”杀伤肿瘤细胞[7，8]。

除了单独用于晚期肿瘤的治疗外，p53基因还可以配合放、化疗，提高肿瘤细胞对放、化疗的敏感性。在美国，已经完成了p53基因治疗的Ⅱ期临床试验，结果证明p53基因可以提高肿瘤放化疗疗效约3倍。而本研究结果亦显示，观察组的有效率明显高于单药组。

不可否认，肿瘤的基因治疗仍需要进一步研究及反思。首先，p53基因治疗在用药途径、用药时间选择及与其他治疗技术结合时的序贯问题等方面依然存在不足。尽管我国在这些方面已做了大量的研究工作，并初步形成了一套标准治疗方案，但是，在许多细节还有待商榷。比如，与化疗联合应用时，是化疗后使用今又生好，还是使用今又生24 h后再化疗好，目前没有定论。还有，临床应用基因治疗时，往往忽略今又生的环境温度。腺病毒载体对温度相当敏感，其半衰期跟温度密切相关，一般要求使用前保存在-20 ℃以下，使用时再解冻。胸腹腔灌注时要特别注意今又生的环境温度，如果患者有腹水，一定要将胸腹水引流干净，其后采用低温生理盐水(最好是0℃)先灌注500 ml，然后今又生1支加100 ml快速冲入胸腹腔，以后根据患者情况再灌注生理盐水500～1000 ml。如果不抽腹水，直接将今又生注入胸腹腔，则基本无效。

综上所述，胸腹腔内注射重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗恶性胸腹水的临床疗效好，能有效地控制恶性胸腹腔积液，可明显改善患者的生活质量，然而，如何应用基因治疗才能达到最佳的治疗效果，值得临床进一步研究。

[1] 秦苑,任东,范宇飞.腹腔内灌注重组人P53腺病毒注射液及顺铂结合局部亚高温热疗治疗恶性腹水观察[J]. 实用临床医药杂志,2011,15(13): 15-17.

[2] 罗社文，高锦，毛积分.树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞治疗非小细胞肺癌的疗效观察[J].武警医学,2011,10(22): 879-882.

[3] 陈群，石琴，谢强，等.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗恶性胸腔积液的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2008，13(10)：938-941.

[4] 严林.高聚生联合顺铂胸腔内化疗治疗恶性胸腔积液40例疗效观察[J].实用医技杂志，2006，13(20)：3634-3635.

[5] 张珊文,肖卫群,吕有勇. 抑癌基因p53对人胃癌细胞系放射敏感性的作用[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 1999, 2(8): 116.

[6] 彭朝辉，肖卫群，吕有勇. 抑癌基因p53对人胃癌细胞放射敏感性的作用[J]. 中华医学杂志, 2003, 83(23): 2008-2010.

[7] Achison M, Hupp T R. Hypoxia attenuates the p53 response to celluar damage[J].Oncogene, 2003,22(22): 3431-3440.

[8] Frank D K. Gene therapy for head and neck cancer [J].Surg Oncol Clin North Am ,2002,11(93)：607-620.

(2013-06-25收稿 2013-09-15修回)

(责任编辑武建虎)

Clinicalstudyofcombinedapplicationofrecombinanthumanadenovirusp53injectedintothoraciccavityandabdominalcavitywithcisplatintherapyintreatingmalignantthoraciccavityandabdomencavityeffusion

ZHAO Fengling, LUO Shewen, MAO Jifen, SONG Xiaoping, LIU Minghe, and XU Li.
First Cadres Department, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

ObjectiveTo evaluate the clinical value of combined application of recombinant human adenovirus p53 injected into thoracic cavity and abdominal cavity with cisplatin therapy in treating malignant thoracic cavity and abdomen cavity effusion.MethodsForty-two patients with malignant thoracic or abdomen cavity effusion in this hospital from Janurary 2010 to December 2012 were included in this study. The patients were divided into two groups: for observation group (n=21), recombinant 2×1012VP human adenovirus p53 injected into thoracic cavity, recombinant 4×1012VP human adenovirus p53 injected into abdominal cavity after outflow effusion by puncture. Patients were demanded to change their position after injection, 40 mg/m2cisplatin injection was performed after 24 hours. The injection was repeated once every week and 4 times was a therapy period. For control group (n=21), only cisplatin was used. The clinical grading, quality of life, Kashi grading, and untoward reactions were observed and recorded for all patients. Survival period was recorded at the same time. Results The efficiency rate of therapy(CR+PR+SD)for observation group was 85.7%(18/21), while that for control group was 57.1%(12/21)(P<0.05). The increase in Kashi grading of living quality was 76.2%(16/21), while that for control group was 38.1%(8/21)(P<0.05).ConclusionsCombined application of recombinant human adenovirus p53 injected into thoracic cavity and abdominal cavity with cisplatin therapy in treating malignant thoracic cavity and abdomen cavity effusion shows great clinical value with mild untoward reaction.

recombinant human adenovirus p53 injection; malignant thoracic cavity and abdominal cavity effusion; gene therapy