抗菌药物PK/PD参数对优化抗菌药物给药方案的进展

何慧丽 综述 仲 华 审校

抗菌药物PK/PD参数对优化抗菌药物给药方案的进展

何慧丽 综述 仲 华 审校

抗菌药物；PK/PD；给药方案

抗菌药物广泛应用于治疗各种细菌感染，许多新药的上市为临床同种感染的治疗提供了多项选择。但是，随着多次药物使用后，会产生药物敏感性下降甚至出现耐药性，导致一些抗菌药物疗效降低的情况，这些成为临床治疗上一个棘手问题，并且对微生物生态学和公共卫生产生了重大的威胁[1，2]。药代动力学(pharmaco kineties，PK )，主要针对机体对药物作用动态变化的研究。对药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的变化过程，可用血药浓度-时间曲线定量地表现出来。药效动力学(pharmaco dynamics，PD)，主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，研究药物剂量对临床疗效的影响等，反映药物的生物学效应及临床疗效。实验研究证明，能够满足PK/PD参数的抗菌药物治疗方案不仅疗效改善，而且可使耐药发生率降低[3]。因此，笔者从PK/PD参数角度，探讨近年来优化的临床抗菌药物给药方案。

1 PK/PD 的主要参数

PK/PD 相关参数主要有以下4个：(1)AUC /MIC比值，药时曲线下面积(AUC)与最低抑菌浓度 (MIC)的比值，若AUC下标未注明时间，即是稳态时24 h；(2)Cmax /MIC 比值，描述浓度依赖性抗菌药物的抗菌效果，即药物峰浓度(Cmax) 与MIC的比值；(3) T>MIC，抗菌药物浓度高于MIC的时间，即给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。将抗菌药物对某细菌的MIC值叠加到血药浓度-时间曲线图上，高于最低抑菌浓度所对应的时间，通常用占一个给药区间的百分比(%)表示；(4)抗菌药物后效应(pharmaco effect ,PAE)：指停药后，抗菌药物在机体内浓度低于最低抑菌浓度MIC或被机体完全清除时，细菌生长仍处于持续抑制的效应[4]。

2 抗菌药物分类、特点和给药方案的制定与优化

根据抗菌药物的杀菌的动力行为不同，将抗菌药物大致分3类：浓度依赖性、时间依赖性以及介于浓度和时间依赖之间的抗菌药物，如表1所示。

表1 不同类别抗菌药物对应的PK/PD参数及代表药物

3 抗菌药物给药方案的制定与优化

3.1 浓度依赖性抗菌药物 杀菌作用具有浓度依赖性，杀菌活力随药物浓度的增大而增大，对致病菌的杀菌作用与Cmax密切相关。代表药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B和甲硝唑等。对于这类抗菌药物来说，最敏感的PK/PD的参数是AUC/MIC和Cmax/MIC[5]。

3.1.1 氨基糖苷类药物 对革兰阳性球菌的PAE较小，对革兰阴性杆菌的PAE较大，细菌对氨基糖苷类抗菌药物具有首次接触效应和适应耐药性，作用初期呈快速杀菌作用，并缓慢适应性耐药，此时细菌液与药物接触，杀菌作用就会减弱甚至消失，适应期之后，细菌再次与药物的接触时，细菌又可恢复对药物敏感性。当Cmax/MIC值>10可达到最大杀菌效率，但Cmax/MIC值< 8时，容易产生耐药，在日剂量不变的情况下，与每日多次给药比，单次给药可获得更高的Cmax，停药一段时间，再次给药时，细菌的敏感性已恢复，仍可获得良好的治疗效果。目前还发现，每日单次给药还可以获得低水平的谷浓度，因为氨基糖苷类药物对耳部、肾脏的毒性取决于药物在肾皮质和耳内淋巴液中的浓度和停留时间， 单次给药比多次给药的低水平谷浓度延续时间长，有利于肾皮质和耳内淋巴液的药物回流至血液，大大降低对耳部、肾脏毒性，所以更有效、安全和便利。但单次给药方案不适用于孕妇、新生儿、革兰阴性杆菌脑膜炎、感染性心内膜炎、骨髓炎、大面积烧伤(烧伤面积> 20%)、肾脏功能减退及肺囊性纤维化等患者[6,7]。

3.1.2 氟喹诺酮类药物 多数有较长的PAE，PAE值随浓度的增加而增大，也与药物和细菌接触时间呈正相关。AUC/MIC和Cmax/MIC值和疗效呈正相关，与耐药性呈负相关。有研究显示，左氧氟沙星一次750 mg/d，静脉滴注90 min以上，连续7次血清标本均可达到Cmax( 8.4±1.8)mg/L,AUC0-24(90.12±40.8) mg/L[8]。莫西沙星，每次给药400 mg，AUC/MIC为192，Cmax/MIC为18；加替沙星，每次给药400 mg，AUC/MIC为64，Cmax/MIC为6.8[8-12]。氟喹诺酮类的AUC/MIC≥100和/或Cmax/MIC≥10疗效达到最佳，在有效杀菌的同时还可以预防耐药[13]，此类药物的不良反应具有明显的浓度依赖性，临床上限制其大剂量的使用，采用AUC/MIC评估更为合适，左氧氟沙星在AUC/MIC>100时可显著降低不良反应[14]。除T1/2较长的药物外，应避免日剂量集中使用。

3.2 时间依赖性抗菌药物 杀菌作用具有非浓度依赖性，抗菌药物在达到抗菌阈浓度后，随着药物浓度的增加，杀菌效果不增加， Cmax相对不重要。代表药物有大多数β-内酰胺类药物、糖肽类和克林霉素等，评价参数为T>MIC和AUC>MIC。

3.2.1 T>MIC 多数β-内酰胺类抗菌药物T>MIC超过2次给药间隔的40%时，其杀菌活性可达到90%以上[15]。每日增加药物剂量不影响T>MIC，因此用药方案的目标是尽可能增加药物和细菌的接触时间。

3.2.2 AUC>MIC 不同浓度的β-内酰胺类药物对不同种类细菌产生的PAE差别较大，青霉素类和头孢菌素类对革兰阳性球菌PAE较长，对革兰阴性杆菌不产生PAE。对铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、金葡球菌、肺炎链球菌来说，T>MIC是β-内酰胺药物的杀菌效果指标，T>MIC在给药间隔的40%以上时，疗效最为明显。持续静脉滴注的方法可以获得浓度大于MIC的最长时间，增大T>MIC对于免疫抑制病患或治疗耐药菌有意义，持续静滴同时也可减少药物的使用量[16]。但对于一些T1/2较长的β-内酰胺抗菌药来说，不能采用增加给药次数来提高疗效。如头孢曲松半衰期为8.5 h，12～24 h 给药1次就能可持续疗效[17]。

3.3 介于浓度、时间依赖之间的抗菌药物 这类抗菌药物为非浓度依赖，具有一定的PAE，其抗菌活性与时间有关，抗菌活性持续时间较长，PK/PD 评价参数为AUC/MIC。可根据PAE的持续时间及血药浓度> MIC的时间对其给药间隔进行综合评估[18]。主要代表药物有大环内酯类、万古霉素类及咪唑类抗真菌药等。

大环内酯类药物在体内的PK和PD特征差异较大，血药浓度较高时，罗红霉素和克拉霉素高于MIC的时间与临床药效相关[19]，当血药浓度较低时，T>MIC的值应为给药间隔的50%。当药物浓度≥MIC时产生PAE，PAE随着细菌与药物接触时间的增长而增长，当药物浓度达到MIC的5～10倍时，PAE为最长。对于T1/2和PAE较长的新型大环内酯类药物，如阿奇霉素、罗红霉素，从Cmax到低浓度与MIC可产生叠加的PAE，在感染组织中产生更长的PAE，临床使用时采用每日1次给药方案；对于T1/2和PAE较短的药物，如红霉素、乙酰螺旋霉素等，则需每日给药3～4 次，才能使药物浓度高于MIC[20]。

综上所述，临床上以抗菌药物的PK/PD参数为基础，结合病情、病原菌种类及抗菌药物特点，确定合适的剂量、给药间隔，制定并优化抗菌药物给药方案，以提高抗菌药治疗效果，降低药物不良反应和耐药性的发生，减轻患者医药负担为主要目的。在实施中，应参考敏感性临界值、常规应用和新的抗菌药物给药方案、推荐用药指南等作为临床应用的参考。随着抗菌药物在临床的应用，药物的最佳PK/PD参数值有可能会发生变化，这需要在应用时加以研究和探讨[21]。

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(2014-04-21收稿 2014-07-16修回)

(责任编辑 郭 青)

何慧丽，本科学历，主管药师，E-mail:yudejiang2011@sina.com

100039北京，武警总医院药剂科

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