聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林抗丙肝病毒治疗的严重不良反应44例

吴淑坤，黄团新

聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林抗丙肝病毒治疗的严重不良反应44例

吴淑坤，黄团新

丙型肝炎病毒；聚乙二醇干扰素α-2a；利巴韦林；严重不良反应

慢性丙型肝炎病毒(hepatitis c virus，HCV)感染呈世界性流行趋势，干扰素α联合利巴韦林是目前抗HCV 治疗的标准方案。相当多的患者因药物不良反应导致依从性降低，治疗方案调整，甚至中断。为了寻找有效的解决方法，笔者将2009-01至2013-01我科44例慢性HCV感染者在聚乙二醇干扰素α-2a(peginterferon alfa-2α, pegIFNα-2a),+利巴韦林抗病毒治疗中因严重不良反应而停止或更换治疗方案现做回顾性分析。

1 临床资料

1.1 一般资料 44例均为使用pegIFNα-2a联合利巴韦林抗HCV治疗的住院患者，均符合中华医学会肝病学分会及传染病与寄生虫病学分会于2004年颁布的《丙型肝炎防治指南》的诊断标准，排除并存其他肝炎、肝移植或HIV感染患者[1]。其中男18例，女26例，平均(50.4±14.1)岁，50岁以上的27例。42例既往有输血史；慢性丙型肝炎26例，丙肝肝硬化代偿期患者18例，平均HCV含量8.57×106U/ml，病毒基因型1型35例，1b/2a型3例，2a型5例，3a型1例。

1.2 方法 所有患者起始给予pegIFNα-2a(180或135μg皮下注射, 1 次/周)+利巴韦林(根据体重给予900～1200 mg/d,分次口服)。根据指南要求，于治疗前，治疗后4 周、12周、24周, 治疗结束时, 治疗结束后12 周及24 周观察和复查血常规、肝功能、甲状腺功能、肝病自身抗体、HCVRNA、胸片、心电图、眼底检查、肝胆脾彩超、精神状态定期评估等指标(所有检测指标均在医院检验科、特检科完成，精神状态评估请医院心理咨询师进行，眼底检查则请医院眼科专家协助进行)。

1.3 结果

1.3.1 丙肝病毒含量检测 44例中，1个月检测丙肝病毒低于检测线的有26例，2个月病毒含量低于检测线的有10例，3个月病毒含量低于检测线的8例，均未按起始剂量完成基因型所要求的常规抗病毒疗程。

1.3.2 不良反应 44例在治疗过程中除常见的流感样症状、乏力、纳差等不良反应外，还发生如下导致治疗方案调整或停药的严重不良反应：(1)焦虑、躁狂及心境障碍等精神疾患；(2)甲状腺疾患(甲状腺结节、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退、甲状腺癌)；(3)肺部症状或病变(肺结节、肺结核活动、肺结核和肺结节并存、肺部感染、肺纤维化、剧烈咳嗽、呼吸困难)；(4)心脏系统疾患(高血压、心律失常、心肌病变)；(5)肝病进展(2例发展为肝硬化失代偿伴有粒细胞缺乏，1例出现自身免疫肝炎)；(6)慢性腹泻(结肠炎、肠结核、伴有轻度胰腺炎)；(7)皮肤病变(皮肤瘙痒、斑秃、湿疹、皮炎、皮肤感染、皮肤瘙痒+皮炎+手癣混合存在)；(8)血液系统疾患(粒细胞缺乏，溶血性贫血，血小板减少及这几种不良反应并存)，以及视网膜病变，低血糖，肌痛，动脉血管斑块形成等其他不良事件。其中大多数患者上述多种不良反应并存。具体严重不良反应发生例数及发生时间见表1。

1.3.3 患者一般情况与严重不良反应间的相关分析 上述发生的严重不良事件中，血液系统不良反应发生率最高，其次是皮肤病变、甲状腺相关疾患及肺部症状或疾患，后二者不良反应也大多并存血液系统不良反应。分析患者一般情况与这几种主要不良反应发生的相互关系，结果显示性别对药物引起的常见严重不良反应无明显差别；年龄和丙肝病毒感染状态对甲状腺、皮肤和肺部的不良反应无明显差别，肝硬化代偿期患者和50岁以上年龄患者更易发生贫血和血小板减少,差别有统计学意义；非1型患者发生甲状腺疾患概率较1型大，病毒基因1型更易出现肺部病变，但病例数太少，还需进一步研究，具体见表2。

表1 干扰素α联合利巴韦林治疗HCV患者停药或更换治疗方案涉及的严重不良事件、例数及发生时间

表2 干扰素α联合利巴韦林治疗HCV患者一般情况与常见严重不良反应间的相关性

注：①χ2=22.76，P=0.000；②χ2=8.57，P=0.003；③χ2=4.52，P=0.034;④χ2=10.39，P=0.001;⑤χ2=8.82，P=0.003

2 讨 论

慢性丙型肝炎病毒感染是世界性卫生问题，据世界卫生组织报告，全球HCV的感染率约为3%，每年1.3亿～1.7亿慢性丙肝患者有发展成严重肝脏疾病的危险[2]。干扰素α联合利巴韦林是目前标准抗HCV方案，持续病毒学应答率最高可达80%以上，如配合口服蛋白酶抑制药，其持续病毒学应答率可能达90%。但抗病毒药物不良反应直接影响患者依从性。临床试验中，10%～15%因不能耐受药物不良反应而停药，32%～42%患者抗病毒药物剂量降低，但剂量降至某一程度可降低持续病毒学应答，如利巴韦林累计降低剂量低于总量60%，其持续病毒学应答率为34%；临床实践中，这不良反应发生比例更高[3]。pegIFNα-2a和利巴韦林抗HCV治疗过程中出现的不良反应涉及多个器官，如神经、眼、甲状腺、皮肤、肺、心脏、肝、胰腺、胃肠道和血液系统[3-5]。其中，20%～30%患者可出现神经精神症状或以前存在的精神症状加重，失眠、抑郁等精神症状多见[6]，对症治疗后一般可耐受继续治疗，未稳定的精神神经疾患为pegIFNα治疗禁忌，精神疾患稳定期患者在精神心理医师及家人、社会多方面的支持和配合下，抗HCV的持续病毒学应答率和非精神疾患患者无明显差异，但治疗中如出现上述精神症状，对症治疗后不能缓解者需停药观察[6]。本组4例因为精神症状停药的患者中2例家庭离异，1例因经济困难不能承受昂贵的治疗费用，且治疗过程中出现粒细胞缺乏，病毒下降不理想而停止治疗，另一位则是隐瞒精神病史导致抗HCV治疗中病情复发，停药后给予SSRI抑制药治疗，病情稳定。

甲状腺功能异常是干扰素最常见的内分泌不良反应，甲状腺功能亢进和减退均可发生。机制较复杂，HCV感染本身也是这类自身免疫疾患的危险因素。抗HCV治疗中，pegIFNα-2a引起甲状腺功能异常率1%～6%，甲状腺功能减退发生率3%～4%，女性和既往有甲状腺疾患的家族史的患者更易发生，甲状腺自身抗体出现可预测慢性甲状腺疾患的发生，治疗结束时甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体共同存在是患者以后出现甲状腺功能不全的预见性因素(有些是干扰素停药多年以后或出现亚临床类型)。典型的甲状腺功能亢进需立即停止抗HCV治疗，并请内分泌医师协助治疗[4，7]。本组6例发生甲状腺疾患时间都接近抗HCV疗程结束时，除1例因甲状腺癌停药外，其余的都在内分泌医师配合下调整治疗方案并完成疗程。

血液系统不良反应在pegIFNα-2a+利巴韦林治疗中最常见，也是导致停药的最常见原因，表现为粒细胞减少或缺乏、溶血性贫血以及血小板缺乏、出血等。白细胞降低概率为22.2%～27%，粒细胞缺乏见于3%～6%，严重血小板低下概率仅1%，严重的出血等不常见[8,10]。血小板减少的发生常因脾功能亢进和(或)pegIFNα-2a引起的骨髓抑制。然而，特发性血小板减少是IFN为基础治疗的罕见并发症，IFN治疗开始后，血小板迅速降至极低水平(<25 G/L)，应该立即停止抗HCV治疗，并请血液科专家会诊；自身免疫性溶血性贫血也可见于pegIFNα-2a和利巴韦林治疗患者，很难与利巴韦林引起的溶血鉴别，如一旦怀疑，需立即停止治疗。本组病例血液系统不良反应最常见，成为停药或调整方案的主要原因，可能与这些患者丙肝感染大多因90年代输血而致，治疗时大部分患者已发展为肝硬化并脾功能亢进，抗HCV治疗易加重其血液系统不良反应。密切监测血常规，必要时作骨髓穿刺细胞学检查以判断血液系统疾患可能原因，及时给予对症治疗，严重者暂时停药观察可好转。

pegIFNα-2a的皮肤不良反应发生率13%～87%，与利巴韦林合用则有28%。脱发、皮肤瘙痒、皮肤干燥和注射部分红肿等十分常见。皮肤干燥症见于2/3患者，冷天多见，表现剧烈瘙痒，脱发见于1/3患者，女性多见。而银屑病、荨麻疹、痤疮、光敏感、皮炎、疖病、颜面和外周水肿、甲异常等见于1%患者，严重皮肤病变如表皮坏死松解、Stevens-Johnson综合症、多形性红斑，以及注射部位皮肤坏死少见，表皮肉状瘤、表皮大疱病、口干燥病、皮肤苔藓样变和迟发型皮肤卟啉病罕见[8，10]。丙肝病毒感染本身可导致扁平苔癣、迟发型皮肤卟啉病和冷球蛋白血症导致的血管炎，干扰素治疗后随着病毒清除可改善症状[9]。皮肤病变不是干扰素治疗的绝对禁忌。本组观察病例中皮肤病变达14人次，主要表现为瘙痒、皮炎、皮癣等，老年患者冬季多发。一般单纯瘙痒、脱发等皮肤病变很少导致停药，如并存粒细胞减少、焦虑等不良反应会使患者依从性降低而不能耐受治疗。

至于pegIFNα-2a和利巴韦林引起肺部不良反应，可能与其直接肺毒性和免疫调节作用有关，可表现为间质性肺炎、肺结节和肺肉样瘤病等。pegIFNα-2a单用，间质性肺炎概率为60.0%；联合利巴韦林，发生间质性肺炎概率为40%，并且在发生间质性肺炎时间上有所差异[11]。干咳最常见的原因可能是利巴韦林所致[13]，大部分患者可以耐受；另IFN治疗可引起不可逆的肺动脉高压，加重慢性阻塞性肺部疾患症状，停止干扰素及对症治疗，大部分患者可恢复。有些患者出现呼吸困难则可能是并存贫血、甲状腺机能减退或特异的心脏或肺疾患。本组病例肺部疾患发生次数12人次，主要表现为肺部感染、肺结节、肺结核、肺纤维化以及剧烈咳嗽和呼吸困难等，可能与并存粒细胞水平低下有关，调低pegIFNα-2a和利巴韦林剂量后好转。

到目前为止，心肌病变罕见，却是pegIFNα-2a潜在的严重并发症，原因不明。有21例心肌病变被报道，其中死亡2例[12]。但未见pegIFNα-2a直接影响心脏或严重心律失常报道。本组病例中pegIFNα-2a和利巴韦林引起的心血管疾患3例，表现为高血压、心律失常和心肌病变伴有粒细胞低下，经暂时停药，心血管医师指导治疗后，病情稳定，重新抗HCV治疗，顺利完成抗HCV疗程。故治疗前需先评估有无心血管疾患发生风险，治疗过程中定期复查血压、心电图、心脏彩超、心肌酶谱等指标，必要时停药观察或调整治疗方案。

治疗过程中出现恶心、呕吐、腹泻，以及出血性或缺血性肠炎等并发症，停药后一般会恢复；明显转氨酶升高的人不足1%，需注意肝炎活动致失代偿或自身免疫性肝炎发生，常有潜在的生命威胁，需立即停用pegIFNα-2a[12，13]。本研究有2例出现肝硬化失代偿，1例进展到肝硬化并自身免疫肝炎，可能与干扰素自身致免疫现象有关，亦可能因过频使用重组人粒细胞集落刺激因子引起脾脏代偿增大，加重代偿期肝硬化门脉高压和血栓形成而引起。

pegIFNα-2a还可引起视网膜病变如出血和斑块，严重者可致盲，特别并存糖尿病和高血压的患者[8,12]。故治疗前和治疗中需定期眼底检查，视力改变需重新评估，必要时停药观察。

故此，pegIFNα-2a和利巴韦林抗HCV治疗过程中虽可出现多种不良反应，及时调整治疗方案或必要时停药后，大多数不良反应可减轻或消失，极少数发展到严重不良反应影响抗病毒治疗或带来不可逆的损害。治疗前及治疗过程中，定期观察和随访患者，定期复查相关指标，及时发现问题，尽早对症治疗，争取多学科配合，可尽可能避免严重不良反应发生，从而提高患者依从性，完成抗病毒疗程以提高持续病毒学应答，减慢疾病进程，减少肝硬化或肝癌的发生，提高患者生存质量。

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(2014-06-10收稿 2014-07-20修回)

(责任编辑 岳建华)

吴淑坤，博士，副主任医师,E-mail：stonewu@sohu.com

430061，武警湖北总队医院内三科

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