冠心病心绞痛患者经皮冠状动脉介入围手术期对阿司匹林和氯吡格雷抗血小板效应分析

罗 静，王明生，杨新春，刘 群，王 磊，李乾坤

（1.首都医科大学石景山教学医院 北京市石景山医院 心内科，北京 100043；2.北京朝阳医院 心内科，北京 100020）

不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）和稳定型心绞痛（stable angina，SA）均可通过经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）有效改善心肌供血。PCI围手术期的双重抗血小板治疗至关重要。抗血小板治疗效应影响到围手术期及其后的血栓事件的发生率。血小板抑制程度越低，心血管事件发生率越高[1，2]。血栓弹力图（thrombelastogram，TEG）实验通过不同的诱导剂能够监测到不同抑制血小板激活途径药物对血小板的抑制作用，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途径抑制率与阿司匹林相关，二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）途径抑制率与氯吡格雷相关[3]。本研究旨在分析：对于UA和SA这两类冠脉病变稳定性不同的冠心病患者，在PCI围手术期通过TEG实验观察氯吡格雷及阿司匹林对血小板的抑制程度。进而探索为PCI术患者提供优化的抗血小板治疗。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2013年3月～6月在我院因冠心病行冠状动脉支架植入术的病人。连续入选UA患者，同时入选在糖尿病及冠脉支架植入数量方面相匹配的SA患者作为对比。UA及SA的诊断标准符合美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）和欧洲心脏病学会（ESC）的诊断标准。排除以下情况：（1）血小板计数＞450×109／L或＜100×109／L；（2）术前2周使用口服抗凝药、其他的抗血小板药物（华法林、噻氯匹定、替格瑞洛等）；（3）存在阿司匹林或氯吡格雷使用禁忌证；（4）各种血液系统疾病、出血性疾病或出血倾向；（5）合并严重的疾病如恶性肿瘤、严重肝肾功能衰竭、血肌酐＞221μmol／L。（6）除外贫血、感染、甲状腺功能亢进、心律失常等继发性UA。

1.2 方法

记录入选患者的性别、年龄、体重指数、吸烟情况、用药情况，是否高血压、糖尿病等，化验血脂、血常规、谷丙转氨酶、肌酐、空腹血糖、糖化血红蛋白等指标。所有入选患者PCI术前一天顿服阿司匹林300mg、氯比格雷300mg，次日开始阿司匹林100mg Qd，氯比格雷75mg Qd，行PCI术。PCI术后次日空腹抽取肘静脉血2.7ml和3ml，分别置入枸橼酸钠抗凝真空采血管和肝素钠抗凝真空采血管中，2h内完成血小板抑制率的检测。应用美国Haemoscope公司生产的血栓弹力图（TEG）分析仪（型号TEG5000），以二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）为激活物分别测定氯比格雷或阿司匹林的血小板抑制率。

1.3 统计学处理

应用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 基线情况比较

2组患者在性别、年龄、是否吸烟、是否糖尿病、高脂血症、肝功能、肾功能等方面均无显著性差异（均P＞0.05），具有可比性（见表1、2）。

2.2 PCI术后阿司匹林及氯比格雷的血小板抑制率

表3示，UA组阿司匹林及氯比格雷的血小板抑制率均显著低于SA组（均P＜0.05）。

2.3 药物低反应现象

AA途径抑制率＜50%在UA组有2例，占3.45%；在SA组有1例，占2.22%。ADP途径抑制率＜50%：在UA组10例，占17.24%；在SA组5例，占11.11%。

表1 患者一般情况对比n（%）

表2 患者临床情况对比 （x¯±s）

表3 PCI术后阿司匹林、氯比格雷的血小板抑制率（%）

3 讨论

作为冠心病治疗的重要手段，PCI广泛应用于临床，围手术期的抗血小板已成为必备的治疗。PCI的机械扩张、旋磨可使冠状动脉斑块破裂，内皮完整性破坏，组织因子释放，从而启动凝血过程，激活血小板，导致局部血栓形成。血小板激活是PCI相关血栓形成过程中最关键的因素之一[4]。因此，充分的抗血小板治疗是PCI术成功的重要保证之一。基于PCI-CURE和CREDO等研究结果[5]，氯吡格雷联合阿司匹林的双重抗血小板治疗成为PCI围手术期的标准治疗方案[6]。

双重抗栓治疗后仍有部分患者发生不良心血管事件，其原因与抗栓治疗的低反应或无反应有关[2]。目前研究[7]显示，双重抗血小板的患者中仍有4%～46%未得到有效的抗血小板治疗效应，这其中有很多原因，包括胰岛素抵抗、基因多态性等。Gurbel等[8]的研究表明，择期行冠状动脉内支架置入术的患者，标准氯吡格雷治疗方案对血小板的抑制程度和治疗前的血小板活性呈负相关：血小板活性越强，抑制程度越差。UA和SA，其病理生理基础有所差别，主要表现为UA患者存在明显的血小板活化[9]。冠状动脉粥样斑块破溃诱发血小板活化致血栓形成，引起冠脉血流明显降低是UA的病理生理学基础[10]。而SA的病理基础是冠状动脉粥样硬化斑块所致的固定性狭窄。这决定了两者在PCI术前存在血小板活化的差异性，这对双重抗血小板药物的治疗效应产生何种影响关系到优化的抗栓治疗方法。

血栓弹力图（TEG）可以评估患者对阿司匹林和氯吡格雷的反应性，从而在临床上作为评价PCI术患者抗血小板治疗效应的手段之一[1]。在TEG实验中通过加入激活剂F因子来产生纤维蛋白网。当加入血小板激活剂AA或ADP后，会激活未被抗血小板药物抑制的血小板，并与纤维蛋白联结形成血凝块。而服用阿司匹林（AA抑制剂）、氯吡格雷（ADP抑制剂）可以抑制部分血小板。因此，可以计算出未被抑制的血小板比例，从而计算出抗血小板药物的作用大小[11]。

本研究通过TEG观察PCI围手术期UA和SA患者双重抗血小板治疗的疗效，结果显示UA患者的阿司匹林及氯吡格雷的血小板抑制率均较SA患者低。这或许与UA患者冠脉粥样斑块不稳定、血小板活性较强有关。因此，对UA患者，在充分评估出血风险的情况下，应当更积极强化的抗栓治疗。这也与最新的2012年PCI指南相符[6]。指南建议急性冠脉综合征患者PCI术后1周应更加强化抗血小板治疗。同时，本研究由TEG检测到的阿司匹林或氯比格雷低反应病例的发生率与现有文献报道一致[12]。通过本研究我们发现，UA患者PCI围手术期对抗血小板药物的反应要低于SA患者。

[1] Sambu N，Radhakrishnan A，Dent H，et al.Personalised antiplatelet therapy in stent thrombosis：observations from the Clopidogrel Resistance in Stent Thrombosis（CREST）registry[J].Heart，2012，98（9）：706-711.

[2] 王嘉莉，柯元南.氯吡格雷抵抗的临床研究现状[J].中日友好医院学报，2007，21（1）：44-46.

[3] 张华巍，杨庭树.血栓弹力图在冠状动脉介入治疗患者抗血小板治疗中的应用研究[J].中国循证心血管医学杂志，2013，5（1）：46-47.

[4] Chirumamilla AP，Maehara A，Mintz GS，et al.High platelet reactivity on clopidogrel therapy correlates with increased coronary atherosclerosis and calcification：a volumetric intravascular ultrasound study[J].JACC Cardiovasc Imaging，2012，5（5）：540-549.

[5] Pham SV，Pham PC，Pham PM，et al.Antithrombotic strategies in patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome[J].Drug Des Devel Ther，2010，4：203-220.

[6] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012（简本）[J].中华心血管病杂志，2012，40（4）：271-277.

[7] Ait-Mokhtar O，Bonello L，Benamara S，et al.High on treatment platelet reactivity[J].Heart Lung Circ，2012，21（1）：12-21.

[8] Gurbel PA，Bliden KP，Hiatt BL，et al．Clopidogrel for coronary stenting：response variability，drug resistance，and the effect of pretreatment platelet reactivity[J].Circulation，2003，107（23）：2908-2913.

[9] 张静，张菲雯，沈玉祥，等.心绞痛患者α颗粒膜蛋白及D－二聚体的变化[J].中华内科杂志，1999，38（8）：527-529.

[10] Nusca A，Patti G．Platelet function and inhibition in ischemic heart disease[J].Curr Cardiol Rep，2012，14（4）：457-467.

[11] Hobson AR，Agarwala RA，Swallow RA，et al．Thrombelastography：current clinical applications and its potential role in interventional cardiology[J]．Platelets，2006，17（8）：509-518．

[12] 田然，曾勇.冠心病患者血小板功能检测的意义及应用前景[J].中华检验医学杂志，2013，36（6）：489-493.