心率变异性的研究及应用进展

陈尔冬 综述 周菁 审校

(北京大学第一医院心内科，北京 100034)

心率变异性(heart rate variability，HRV)最早是由Hon和Lee在1965年提出，在观察胎心监护时发现胎儿宫内窘迫可致心率变化性减弱。由于包括心理学、神经科学等方面的研究证实，心率变异的现象源自自主神经系统对心率的调节作用，交感神经系统与副交感神经系统间相互作用引起了心率的周期性变化。HRV与压力感受器灵敏度、心率震荡三者，共同作为评价自主神经功能的主要无创方法。

一般来讲，HRV越高，说明自主神经调节能力越强，但由于测量方法多种多样，且大多处于研究阶段，大部分参数尚无正常值或参考值范围，而由于影响心率变异的不仅有自主神经的作用，进一步的观察也提示HRV中的某些指标并非越高越好[1]。

由于可方便无创地评价自主神经功能，HRV当今被广泛用于探索各种身心疾病中自主神经功能的变化，在循环系统、呼吸系统、神经系统、风湿免疫及精神心理疾病等各领域中都涌现出大量的新发现和新探讨。

1 HRV测量方法

1996年，一个由欧洲心脏病学会和北美起搏与电生理协会组成的专家组编写了第一个HRV的指南，将HRV测量方法分为两大类:时域分析法和频域分析法，该两类方法临床较常用。除此之外，还有一些其他分析方法不断被开发出来，如Poincaré散点法和呼吸窦性心律不齐(respiratory sinus arrhythmia，RSA)等，至今，有统计显示公开发表的HRV测量方法已有100余种。随着近年观察研究的增多，这些方法也得到更多的应用。

1.1 时域法

SDNN是最常用的HRV参数之一，是全时长内各种心率变异因素的复合结果，包括昼夜节律及体力活动的影响。SDNN一般由24小时动态心电图获得，不同时长心电图测量的SDNN不能互相比较。

SDNN指数、SDANN则以5 min为一个单位进行分析，可以更好地反映低频振荡，如活动、体位改变及昼夜节律。NN50及SDSD观察全部正常窦性心搏间期(NN间期)的短时间变异，反映副交感神经活动引起的高频振荡(见表1)。

表1 HRV时域法常用参数及临床意义

1.2 频域法

频域法是通过将心率信号分解成不同频率段的功率，再对其进行分析的方法。使用快速傅里叶变换可将RR间期数据转换为频谱形式，但该方法对快速而短暂的心率变化缺乏敏感(部分参数见表2)。

表2 HRV频域法常用参数及临床意义

1.3 Poincaré散点图

Poincaré散点图，为临近两个 RR间期互为x(N－1)、y(N)在坐标系中所建立的散点图，并可调整为(N，N+3)、(N，N+5)等其他散点坐标，观察散点描成的近椭圆形长、宽、面积等(见图1)，优点是不要求数据的正态性，可接受“离群”散点。Poincaré散点在静息与运动时该指标均可以反映迷走神经的活性，可用于较短时间的数据分析，所以也被广泛应用于运动试验、睡眠监测、视听刺激等的观察研究中(部分参数见表3)。

图1 Poincaré散点(N，N+1)在同一受试个体中的分布

表3 Poincaré散点法部分参数及描述

1.4 三角直方图法

还有一些观察HRV的非线性(几何学)方法，如HRV三角指数(RRtri)、NN间期三角插值法(TINN)等。NN间期三角插值是通过TINN计算得到NN间期频率直方图中近似三角的范围，TINN值即为该近似三角形底边的宽度(如图2所示)。三角直方图法受数据质量影响较小，但因其要求数据量较大，显然不适合短时程数据的分析，一般建议至少记录20 min以上。

图2 HRV三角指数

以RR间期时限为横坐标(单位1/128 s)，相应RR间期的个数为纵坐标y=D(x)，得到最大值Y=D(X)，D的面积除以Y即为三角指数，D在水平轴上的离散度近似等于NN间期总数/Y。TINN:NM之间为y=q(x)，由积分∫+∞0(D(t)－q(t))2dt最小时确定N、M，TINN=M － N[6]。

1.5 RSA

RSA是反映迷走神经张力的有力指标。RSA为一种正常的生理现象，心率在吸气时增加，呼气时下降，目前认为这种现象可能是机体保证通气血流比例的一种调节机制[7]。由于RSA可在较短的时间窗内进行观察，现有的研究报道，该类参数可用于运动试验、直立倾斜试验等短时程测量[8](部分参数见表4)。

表4 RSA部分参数及描述

2 HRV的应用

2.1 HRV与人群、环境的关系

HRV在不同性别和人种间存在差异，男性的SDNN、SDNN指数、SDANN明显高于女性健康志愿者，黑人相较白人更早出现副交感神经功能的减弱[9]。胰岛素抵抗和代谢综合征被认为与HRV的变化有关[10]，胆固醇水平与HRV各参数呈负相关，高血压与LF/HF和SDNN明确相关，肥胖个体的SDANN和HF均降低，分别提示交感神经与副交感神经系统的异常，而减肥可使这种自主神经系统的功能异常得到恢复。

2.2 HRV 与糖尿病

HRV可反映糖尿病及其合并症的进展程度。糖尿病患者与健康人的HRV存在显著差异，表现在副交感神经系统功能异常，可观察到 SDNN、RMSDD、NN50、pNN50及LF降低，Poincaré散点法也可观察到变异性的下降[11]。这种自主神经功能的异常与代谢水平控制不佳和糖尿病神经病变均有关系。伴自主神经功能异常的糖尿病患者在心血管疾病方面预后较差，致8年病死率上升23%。来自1型糖尿病患者的数据显示，严格控制血糖可以有效预防HRV平衡失调，延缓自主神经功能的随时间的减退。对合并微量白蛋白尿的患者，强化的多因素控制可延缓自主神经病变的进程。

2.3 HRV与心血管疾病

HRV与冠心病关系密切，迷走神经兴奋具有扩张血管，改善冠状动脉血流及对抗交感神经这两方面的作用，推测可能通过动脉扩张对脂质聚集的影响作用，而影响动脉粥样硬化进程，目前可观察到动脉中膜的增厚与HRV降低有关。同时，极低的迷走神经活性(pNN50＜3%)，已被证实与非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的后续不良事件强烈相关。

HRV对预测心源性猝死具有很大的价值。即使在健康的人群中，较低的HRV也对猝死的发生具有一定的预测价值。Kataoka等[12]进行的一项涉及3 089位糖尿病患者及5 828位非糖尿病对照人群的观察提示，HRV降低(RR间期变异系数CVR-R＜2.2%)是独立于年龄、性别、血压、血脂、体质量指数、缺血性心脏病及吸烟这些传统危险因素，对心源性猝死具有独立预测价值的危险因素。ATRAMI研究观察了1 284例急性心肌梗死患者的HRV，在随访了平均21个月后，观察到SDNN＜70 ms对心源性死亡具有独立的预测价值[13]。研究人员们还发现在心力衰竭患者中，短时程测量的LF降低强烈提示猝死事件的发生，且该提示作用独立于其他已知的危险因素[14]。甚至对于无症状的冠状动脉粥样硬化患者，也观察到粥样硬化程度与HRV之间的关系，Simula等[15]进行的一项研究观察了无缺血高危人群的冠状动脉造影结果(经动静态核素扫描排除)，发现平均冠状动脉狭窄程度与pNN50、HF及SD1/SD2呈负相关。而最近更有一些研究认为和传统的24小时动态心电图相比，短时程记录的HRV对预测心血管疾病风险具有同样价值[16]，频域法和Poincaré散点图似乎在短时程分析中更具优势。

2.4 HRV与呼吸系统疾病

吸烟对HRV存在影响，SDNN和RMSSD在长期吸烟者中明显降低。而且，吸烟后的短时间内HRV即可出现下降。Manzano等[17]对青年吸烟者用Poincaré散点法进行了观察，发现吸烟时 SD1、SD1/SD2、RMSSD、SDNN、HFn出现了明显的下降，LF 和LF/HF上升。所以，吸烟很可能也通过交感/副交感神经平衡失调对心血管发生损害，而戒烟可纠正这种影响。在长期吸烟的男性群体中，仅仅戒烟8周，就可使SDNN、RMSSD、pNN50 和 LF、HF、LF/HF 得到明显的改善[18]。空气污染对HRV的影响也已被大量试验证实，目前得到最多数据支持的污染物质主要有臭氧、氮氧化物、细颗粒物及超细颗粒物，均可导致HRV的显著下降。慢性阻塞性肺疾病患者的HRV也存在异常，RRtri、TINN、SD1、SD2 较正常人明显降低[19]。

2.5 HRV与风湿免疫性疾病

风湿免疫性疾病与心血管疾病的相关性最近受到越来越多的重视，普遍认为其中可能的机制包括共同的危险因素、炎症反应促进粥样硬化过程和自主神经功能异常。其中自主神经功能异常不仅影响心率、血压等循环动力学因素，还可通过对炎症反应的调节对两方面的疾病起到促进作用。Janse van Rensburg等[20]发现类风湿关节炎患者的HRV较健康对照显著减低，提示副交感神经功能的 RMSSD、pNN50、HF、SD1，及提示交感神经功能的LF、SD2均较对照组显著降低，且类风湿关节炎的患者对体位变化的敏感性更低。Anichikov等[21]也做出了类似报道，发现SDNN、SDANN与肿胀关节数、疾病活动度评分等显著相关，而SD1与疾病持续时间有关。Milovanovic等[22]对52例系统性红斑狼疮患者、38例类风湿关节炎患者和41位健康对照者进行了自主神经功能的评估，上述两种疾病的患者存在自主神经功能异常的概率较健康人群显著升高，类风湿关节炎患者更易合并严重的自主神经功能障碍。在心电图、短时HRV(Poincaré散点)的评价中，两种疾病均可见HRV的降低，系统性红斑狼疮患者以交感神经功能障碍为主，而类风湿关节炎患者更主要表现为迷走神经功能障碍。

3 HRV的可干预性

如前所述，HRV受环境污染、肥胖、吸烟等因素影响，通过控制体质量、戒烟等方式可使HRV得到改善，此外运动本身对HRV的改善作用也逐渐被人们所关注。一项针对高血压和稳定型心绞痛患者的研究发现，在6个月的随访期内，增加活动量患者的LF/HF 得到了显著改善[23]。Ricci-Vitor等[24]观察了张力训练对慢性阻塞性肺疾病患者的康复作用，发现SDNN、LF和HF均较训练前有显著改善，同时6分钟步行试验的结果也明显提高。瑜伽和太极拳作为应激干预的常用方法，也被发现具有改善HRV的作用，LF/HF、pNN50等均可观察到明显升高。针灸刺激足三里可提高VLF、HF、LF和LF/HF水平，刺激太冲穴可引起HF的降低及LF/HF的升高[25]。心理干预也可对HRV产生影响，旋转声音刺激可以作用于自主神经系统，降低心率的同时提高SDNN、RMSSD水平，Poincaré散点法的SD1、SD2和SD比(SD1/SD2)也在刺激后显著增加[4]。

目前药物干预HRV的方法主要集中在β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂类药物上。阿替洛尔与美托洛尔对健康人群HRV的改善作用最早被报道出来。Copie等对心力衰竭患者进行的随机对照试验显示，服用比索洛尔的患者RR间期变异性得到了改善。Mortara等[26]则报道了非选择性β受体阻滞剂卡维地洛，在心力衰竭患者中对SDNN的改善作用。Banach等[27]发现高血压患者服用依那普利1年后，日间RMSSD、pNN50升高，而LF/HF降低，提示血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物对副交感神经系统的改善作用。Ozdemir等[28]对77位已接受β受体阻滞剂及ACEI类药物治疗的收缩性心力衰竭患者进行观察，在增加了氯沙坦治疗12周之后，治疗组患者的SDNN、SDANN、HRV三角指数、RMSSD、NN50、SDNN指数均得到了显著升高。Cozza等[29]的研究也证实ACEI类药物对LF、HF的改善作用，使接受治疗的患者HRV达到接近健康人群的水平，同时有氧运动也独立于药物作用对改善自主神经功能有效。需指出的是，螺内酯似乎却不具类似作用，Davies等[30]的研究表明，服用螺内酯反而使患者出现了HRV(RMSSD显著降低和LFn显著升高、HFn显著降低)及内皮功能的下降。

然而，尽管很多因素已被发现可对HRV产生改善作用，但在如心肌梗死后或心力衰竭患者中，这种作用是否也能改善预后仍缺乏更加直接的证据[31]。

[1]Stein PK，Domitrovich PP，Hui N，et al.Sometimes higher heart rate variability is not better heart rate variability:results of graphical and nonlinear analyses[J].J Cardiovasc Electrophysiol，2005，16(9):954-959.

[2]孙瑞龙，吴宁，杨世豪，等.心率变异性检测临床应用的建议[J].中华心血管病杂志，1998，26(4):3.

[3]Xhyheri B，Manfrini O，Mazzolini M，et al.Heart rate variability today[J].Prog Cardiovasc Dis，2012，55(3):321-331.

[4]Roy B，Choudhuri R，Pandey A，et al.Effect of rotating acoustic stimulus on heart rate variability in healthy adults[J].Open Neurol J，2012，6:71-77.

[5]Karmakar CK，Khandoker AH，Voss A，et al.Sensitivity of temporal heart rate variability in Poincare plot to changes in parasympathetic nervous system activity[J].Biomed Eng Online，2011，10:17.

[6]No author listed.Heart rate variability:standards of measurement，physiological interpretation and clinical use.Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology[J].Circulation，1996，93(5):1043-1065.

[7]Yasuma F，Hayano J.Respiratory sinus arrhythmia:why does the heartbeat synchronize with respiratory rhythm[J].Chest，2004，125(2):683-690.

[8]Smith AL，Owen H，Reynolds KJ.Heart rate variability indices for very shortterm(30 beat)analysis.Part 2:validation[J].J Clin Monit Comput，2013，27(5):577-585.

[9]Malan L，Hamer M，Schlaich MP，et al.Defensive coping facilitates higher blood pressure and early sub-clinical structural vascular disease via alterations in heart rate variability:The SABPA study[J].Atherosclerosis，2013，227(2):391-397.

[10]Altuncu ME，Baspinar O，Keskin M.The use of short-term analysis of heart rate variability to assess autonomic function in obese children and its relationship with metabolic syndrome[J].Cardiol J，2012，19(5):501-506.

[11]Khandoker AH，Jelinek HF，Palaniswami M.Heart rate variability and complexity in people with diabetes associated cardiac autonomic neuropathy[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2008，2008:4696-4699.

[12]Kataoka M，Ito C，Sasaki H，et al.Low heart rate variability is a risk factor for sudden cardiac death in type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract，2004，64(1):51-58.

[13]La Rovere MT，Bigger JT Jr，Marcus FI，et al.Baroreflex sensitivity and heartrate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction.ATRAMI(Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction)Investigators[J].Lancet，1998，351(9101):478-484.

[14]Sandercock GR，Brodie DA.The role of heart rate variability in prognosis for different modes of death in chronic heart failure[J].Pacing Clin Electrophysiol，2006，29(8):892-904.

[15]Simula S，Vanninen E，Lehto S，et al.Heart rate variability associates with asymptomatic coronary atherosclerosis[J].Clin Auton Res，2014，24(1):31-37.

[16]Voss A，Schroeder R，Vallverdu M，et al.Short-term vs.long-term heart rate variability in ischemic cardiomyopathy risk stratification[J].Front Physiol，2013，4:364.

[17]Manzano BM，Vanderlei LC，Ramos EM，et al.Acute effects of smoking on autonomic modulation:analysis by Poincare plot[J].Arq Bras Cardiol，2011，96(2):154-160.

[18]Harte CB，Meston CM.Effects of smoking cessation on heart rate variability among long-term male smokers[J].Int J Behav Med，2014，21(2):302-309.

[19]Dias de Carvalho T，Marcelo Pastre C，Claudino Rossi R，et al.Geometric index of heart rate variability in chronic obstructive pulmonary disease[J].Rev Port Pneumol，2011，17(6):260-265.

[20]Janse van Rensburg DC，Ker JA，Grant CC，et al.Autonomic impairment in rheumatoid arthritis.[J].Int J Rheum Dis，2012，15(4):419-426.

[21]Anichkov DA，Shostak NA，Ivanov DS.Heart rate variability is related to disease activity and smoking in rheumatoid arthritis patients[J].Int J Clin Pract，2007，61(5):777-783.

[22]Milovanovic B，Stojanovic L，Milicevik N，et al.Cardiac autonomic dysfunction in patients with systemic lupus，rheumatoid arthritis and sudden death risk[J].Srp Arh Celok Lek，2010，138(1-2):26-32.

[23]Nakayama N，Negi K，Watanabe K，et al.Life activities improve heart rate variability in patients with mild hypertension and/or the initial stage of heart failure[J].J Clin Nurs，2014，23(3-4):367-373.

[24]Ricci-Vitor AL，Bonfim R，Fosco LC，et al.Influence of the resistance training on heart rate variability，functional capacity and muscle strength in the chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur J Phys Rehabil Med，2013，49(6):793-801.

[25]Kaneko S，Watanabe M，Takayama S，et al.Heart rate variability and hemodynamic change in the superior mesenteric artery by acupuncture stimulation of lower limb points:a randomized crossover trial[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013:315982.

[26]Mortara A，La Rovere MT，Pinna GD，et al.Nonselective beta-adrenergic blocking agent，carvedilol，improves arterial baroflex gain and heart rate variability in patients with stable chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2000，36(5):1612-1618.

[27]Banach T，Kolasinska-Kloch W，Furgala A，et al.The effect of the year angiotensin-converting enzyme inhibitors(ACE I)intake on circadian heart rate variability in patients with primary hypertension[J].Folia Med Cracov，2001，42(3):129-140.

[28]Ozdemir M，Arslan U，Turkoglu S，et al.Losartan improves heart rate variability and heart rate turbulence in heart failure due to ischemic cardiomyopathy[J].J Card Fail，2007，13(10):812-817.

[29]Cozza IC，di Sacco TH，Mazon JH，et al.Physical exercise improves cardiac autonomic modulation in hypertensive patients independently of angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment[J].Hypertens Res，2012，35(1):82-87.

[30]Davies JI，Band M，Morris A，et al.Spironolactone impairs endothelial function and heart rate variability in patients with type 2 diabetes[J].Diabetologia，2004，47(10):1687-1694.

[31]Huikuri HV，Stein PK.Heart rate variability in risk stratification of cardiac patients[J].Prog Cardiovasc Dis，2013，56(2):153-159.