肺动脉高压的药物治疗进展

李雪芹 综述 陈明 审校

(重庆医科大学第一附属医院心血管内科，重庆 400016)

1 靶向药物治疗

1.1 前列环素及其类似物

前列环素及其类似物是强有力的血管扩张剂，同时具有抗血栓、抗增殖、抗炎的特性[1]。由于肺血管内皮细胞是内源性前列环素的主要来源，所以当肺血管内皮功能紊乱时，内源性前列环素合成就会减少，而肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)形成与血管收缩、血栓形成、血管平滑肌细胞增殖等有关，因此前列环素类似物可用于PAH的治疗。目前临床应用的前列环素制剂包括:依前列醇、曲前列素、贝前列素、伊洛前列素。

1.1.1 依前列醇

静脉注射用依前列醇是第一个在欧美上市的前列环素类药物，对各类PAH患者都有确切的疗效，长期使用依前列醇可改善PAH患者血流动力学、提高生活质量、改善生存率、延缓重症患者肺移植时间。在美国，该药目前有两种类型制剂即依前列醇-GM(含有甘氨酸甘露醇结构，商品名为Flolan)和依前列醇-AM(含有精氨酸甘露醇结构，商品名为 Veletri)。EPITOME-1研究[2]显示依前列醇-GM和依前列醇-AM均可使PAH患者的6分钟步行距离增加，但依前列醇-AM在室温下稳定性较大，可为患者提供方便。EPITOME-2研究[3]显示，对于PAH患者由依前列醇-GM过渡为依前列醇-AM治疗不会影响疗效及引起新的安全问题。

1.1.2 曲前列素

与依前列醇具有相似的药理学特性，但与依前列醇不同的是，半衰期较长(4.5 h)，在室温下及中性pH环境下稳定。曲前列素可通过静脉注射、皮下注射、吸入和口服途径给药[4]。目前许多临床试验已经证实了皮下注射、静脉注射、口服曲前列素可改善6分钟步行距离、呼吸困难及血流动力学，且长期治疗仍有一定的安全性和有效性。虽然口服曲前列素目前未被批准用于 PAH治疗，但3个大型的临床试验FREEDOM-C[5]、FREEDOM-M[6]、FREEDOM-C2[7]初步显示了口服曲前列素有一定的治疗效果。

1.1.3 伊洛前列素

通过吸入直接作用于肺血管而发挥疗效，对体循环血管影响较小，因而不良反应相对较少。一项包含203例心功能Ⅲ～Ⅳ级(WHO FCⅢ～Ⅳ)PAH临床研究[8]显示，吸入伊洛前列素可改善患者的6分钟步行距离、血流动力学、纽约心功能(NYHA)分级、呼吸困难及生活质量。一个非盲、包含63例PAH的2年临床研究[9]显示长期吸入伊洛前列素可有长期的临床获益且没有严重的不良反应。吸入伊洛前列素最常见的不良反应包括:脸红、咳嗽、头痛、恶心、呕吐、失眠、低血压、心悸、晕厥、咯血、肺炎等。由于伊洛前列素作用时间短，每天必须吸入6～9次。

1.1.4 贝前列素

贝前列素是第一个用于PAH治疗的前列环素类口服制剂。已有多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究显示口服贝前列素3～6个月内使PAH患者6分钟步行距离有所增加[10]。目前在日本正在研究一种新型长效口服贝前列素(TRK-100STP)，一项包含46个PAH患者的非盲、多中心的临床试验[11]显示了，口服TRK-100STP 12周后，运动能力、平均肺动脉压、肺血管阻力得到了改善。

1.2 内皮素受体拮抗剂

内皮素(endothelin，ET)-1是强有力的血管收缩剂，它可引起肺血管阻力增加及血管平滑肌细胞增殖，PAH患者的循环血浆ET-1水平增加，从而导致疾病进展恶化。ET-1与两种受体结合，即ET-A受体和ET-B受体。ET-A受体仅位于平滑肌细胞上，激活后引起血管收缩和细胞增殖，而ET-B受体既存在于平滑肌细胞上，又存在于内皮细胞上，位于平滑肌细胞上的ET-B受体激活后引起血管收缩，但位于内皮细胞上的ET-B受体激活后却引起血管舒张和清除ET-1。目前双重内皮素受体拮抗剂波生坦和选择性ET-A受体拮抗剂西他生坦和安立生坦已上市。

1.2.1 波生坦

波生坦是有效的双重内皮素受体拮抗剂，2001年被食品药品监督管理局(FDA)批准用于WHO FCⅢ/Ⅳ患者的治疗，目前已经有多项多中心随机对照临床试验证实该药可改善PAH患者的临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量，改善生活质量和生存率，推迟临床恶化的时间。Geliè等[12]报道，对于心功能轻度受损的患者(WHO FCⅢ)，波生坦也可降低肺血管阻力及阻止临床恶化;Simonneau等[13]报道长期使用波生坦同样使患者获益。波生坦可引起转氨酶升高，因此对于长期治疗的患者需定期监测肝功能。

1.2.2 安立生坦

安立生坦是选择性的ET-A受体拮抗剂，2007年被FDA批准用于WHO FCⅢ/Ⅳ患者的治疗，推荐剂量为5 mg/d。两个随机、双盲、安慰剂对照的多中心大型临床研究(ARIES-1、ARIES-2)[14]证实，安立生坦可改善6分钟步行距离、推迟临床恶化时间。为了进一步评估安立生坦的疗效，Badesch等[15]进行了ARIES-3研究，这是一项开放性研究，这项研究包含了224例接受5 mg/d安立生坦的PAH患者，治疗24周后，大多数患者6分钟步行距离增加(+21 m，95%CI为12～29)，B型脑钠肽降低(－26%，95%CI为－34% ～16%)。在这些临床研究中，安立生坦的不良反应比较轻，常见的不良反应包括周围水肿、鼻腔充血、上呼吸道感染、头痛、脸红、恶心。与波生坦和西他生坦相比，安立生坦引起转氨酶升高的风险较低，且与剂量无明显相关性，因此其可用于不能耐受波生坦和西他生坦的患者。

1.2.3 西他生坦

西他生坦是选择性最高的ET-A受体拮抗剂，疗效已在WHO功能Ⅱ和Ⅲ级PAH患者的两个随机临床试验(STRIDE 1和2研究)[16-17]得到确认，研究表明活动耐量及血流动力学得到改善。但在STRIDE研究中发现，与安慰剂组对比，高剂量的西他生坦可导致致命性的肝炎。基于其安全性的考虑，该药没有得到推广。

1.3 磷酸二酯酶-5抑制剂

在PAH患者，cGMP的主要代谢酶磷酸二酯酶-5表达增加。磷酸二酯酶-5抑制剂通过抑制磷酸二酯酶-5，使血管平滑肌细胞内cGMP水平增加，cGMP激活cGMP依赖的蛋白激酶PKG，而引起血管平滑肌细胞舒张导致血管扩张。

1.3.1 西地那非

2005年，西地那非被FDA批准用于PAH治疗，且作为FCⅡ/Ⅲ患者的一线治疗。SUPER-1研究[18]证实，与安慰剂组对比，20 mg、40 mg或 80 mg，3 次/d 的西地那非组6分钟步行距离和FC均获得明显改善，但6分钟步行距离在不同剂量组之间无明显差异，且对于西地那非的最佳剂量目前仍有所争议。在SUPER-1基础上进行的SUPER-2研究[19]证实了，西地那非长期治疗PAH的耐受性较好，3年后，进入SUPER-1的大部分(60%)患者功能状态得到了改善，且46%的患者维持或进一步增加了6分钟步行距离。西地那非主要的不良反应为头痛、脸红、消化不良、鼻充血、出血等。

1.3.2 他达那非

2009年，该药被FDA批准用于PAH治疗。一个多中心、安慰剂对照、随机的为期16周的PHIRST-1研究[20]证实，与安慰剂组对比，他达那非40 mg改善了运动耐力、延缓了临床恶化。在PHIRST-1基础上进行了PHIRST-2研究[21]，该研究显示接受他达那非20 mg或40 mg治疗16周可增加6分钟步行距离，如治疗时间增加52周，6分钟步行距离维持不变，从而证实了他达那非长期治疗的有效性和安全性。另外他达那非半衰期较西地那非长，每天给药一次即可。

1.3.3 伐地那非

Jing等[22]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，该研究将66名PAH患者随机2∶1分配到伐地那非组(5 mg/d维持四周，后改为5 mg 2次/d维持治疗;n=44)和安慰剂组(n=22)，结果显示相对于安慰剂组而言，伐地那非组6分钟步行距离增加(69 m;P＜0.001)，CI增加(0.39 L·min－1·m－2;P=0.005)，平均肺动脉压和肺血管阻力减少[－5.3 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，P=0.047; －4.7 Wood U，P=0.003]。

2 新型药物

除了上述的靶向药物治疗外，一些新型的药物正在被研究中，如伊马替尼通过拮抗络氨酸激酶、Riociguat通过刺激细胞内sGC、Selexipag通过兴奋前列环素I2受体、马西替坦作为非肽类的双重内皮素受体拮抗剂、法舒地尔通过拮抗Rho激酶通路、阿肽地尔作为一种人工合成的血管活性肠肽等途径扩张肺血管而发挥作用，且一些研究已经证实了他们在治疗PAH方面有一定的疗效。

2.1 伊马替尼

一项随机、双盲、安慰剂对照、为期24周的临床试验[23]显示，伊马替尼可改善PAH患者的运动能力和血流动力学，但同时可见到严重不良反应，因此需要进一步的研究证实该药长期治疗的有效性和安全性。

2.2 Riociguat

该药是一种强效的sGC刺激剂，在一个Ⅱ期临床试验中，该药已经被证实对PAH治疗是有益的，在最近公布的一个Ⅲ期临床试验[24]显示，该药可显著地改善运动能力、肺血管阻力、N末端B型脑钠肽原、呼吸困难、WHO FC及延迟临床恶化时间，最常见的不良反应为晕厥。

2.3 Selexipag

该药作为环前列素类似物，是一种口服的高选择性前列环素I2受体兴奋剂。一个Ⅱ期临床试验[25]证实了该药对治疗PAH有一定的效果。目前两个随机试验正在进行:一个是针对PAH患者，另一个是针对不能手术的慢性血栓栓塞性PAH。

2.4 马西替坦

该药为双重内皮素受体拮抗剂。已进行的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验证实了马西替坦可增加血浆ET-1水平，在对照组和实验组人群之间有较好的耐受性。Pulido等[26]报道了马西替坦可显著降低PAH患者的病死率和致残率。

2.5 法舒地尔

该药作为第一代Rho激酶抑制剂被广泛研究。一些动物和临床试验显示法舒地尔可促进血管扩张，可能对PAH的内皮功能受损有用。Fukumoto等[27]报道了口服法舒地尔可改善PAH患者的血流动力学。

2.6 阿肽地尔

血管活性肠肽可扩张肺血管、抑制血管平滑肌细胞增生及血小板聚集。一项小型的研究[28]显示，吸入阿肽地尔可改善血流动力学、混合静脉血氧饱和度，且安全性可，但需要进一步的研究来评估治疗效果。

3 联合治疗

联合药物治疗是指同时使用超过一种肺血管扩张剂如内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类似物及其他药物等。Buckley等[29]利用MEDLINE数据库对PAH联合治疗的相关临床试验进行系统检索，结果显示多项短期临床试验证实了联合治疗在改善功能分级、降低肺动脉压、增加运动耐力等方面有一定的疗效，但对于最理想的联合治疗方案目前仍有争议，且缺乏循证医学证据证实联合治疗的长期疗效和安全性，因此，基于疗效、安全性和花费方面，需要进行更多的研究，需找最佳的联合治疗方案。现将最近几年有关PAH联合治疗的研究归纳如下(表1)。

表1 PAH的药物联合治疗方案

4 总结

PAH是一种发病机制复杂、预后差的疾病，早期诊断与合理治疗对改善预后尤为重要。许多新的潜在靶向治疗方法、更多的联合治疗方案及新药的开发正在被研究，而且都有令人振奋的结果出现，因此PAH患者的治疗效果和生活质量必将获得进一步提高。

[1]McLaughlin VV.Looking to the future:a new decade of pulmonary arterial hypertension therapy[J].Eur Respir Rev，2011，20(122):262-269.

[2]Chin KM，Badesch DB，Robbins IM，et al.Two formulations of epoprostenol sodium in the treatment of pulmonary arterial hypertension:EPITOME-1(epoprostenol for injection in pulmonary arterial hypertension)，a phaseⅣ，open-label，randomized study[J].Am Heart J，2014，167(2):218-225.

[3]Sitbon O，Delcroix M，Bergot E，et al.EPITOME-2:an open-label study assessing the transition to a new formulation of intravenous epoprostenol in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Am Heart J，2014，167(2):210-217.

[4]Torres F，Rubin LJ.Treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2013，11(1):13-25.

[5]Tapson VF，Torres F，Kermeen F，et al.Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients on background endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy(the FREEDOM-C study):a randomized controlled trial[J].Chest，2012，142(6):1383-1390.

[6]Jing ZC，Parikh K，Pulido T，et al.Efficacy and safety of oral treprostinil monotherapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension:a randomized，controlled trial[J].Circulation，2013，127(5):624-633.

[7]Tapson VF，Jing ZC，Xu KF，et al.Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients receiving background endothelin receptor antagonist and phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy(the FREEDOM-C2 study):a randomized controlled trial[J].Chest，2013，144(3):952-958.

[8]Olschewski H，Simonneau G，Galie N，et al.Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension[J].N Engl J Med，2002，347(5):322-329.

[9]Hoeper MM，Schwarze M，Ehlerding S，et al.Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost，a prostacyclin analogue[J].N Engl J Med，2000，342(25):1866-1870.

[10]Barst RJ.Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2003，41(12):2119-2125.

[11]Kunieda T.Effects of long-acting beraprost sodium(TRK-100STP)in Japanese patients with pulmonary arterial hypertension[J].Int Heart J，2009，50(4):513-529.

[12]Galiè N，Rubin Lj，Hoeper M，et al.Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan(EARLY study):a double-blind，randomized controlled trial[J].Lancet，2008，37:2093-2100.

[13]Simonneau G，Galiè N，Jansa P，et al.Long-term results from the EARLY study of bosentan in WHO functional classⅡpulmonary arterial hypertension patients[J].Int J Cardiol，2014，172(2):332-339.

[14]Galie N，Olschewski H，Oudiz RJ，et al.Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension:results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension，randomized，double-blind，placebo-controlled，multicenter，efficacy(ARIES)study 1 and 2[J].Circulation，2008，117:3010-3019.

[15]Badesch DB，Feldman J，Keogh A，et al.ARIES-3:ambrisentan therapy in a diverse population of patients with pulmonary hypertension[J].Cardiovasc T-her，2012，30(2):93-99.

[16]Barst RJ，Langleben D，Frost A，et al.Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med，2004，169(4):441-447.

[17]Barst RJ，Langleben D，Badesch D，et al.Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan[J].JACC，2006，47(10):2049-2056.

[18]Galie N，Ghofrani HA，Torbicki A，et al.Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension[J].N Engl J Med，2005，353:2148-2157.

[19]Rubin LJ.Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension:the SUPER-2 study[J].Chest，2011，140(5):1274-1283.

[20]Galiè N，Brundage BH，Ghofrani HA，et al.Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension[J].Circulation，2009，119:2894-2903.

[21]Oudiz RJ，Brundage BH，Galiè N，et al.Tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension:a double-blind 52-week uncontrolled extension study[J].J Am Coll Cardiol，2012，60(8):768-774.

[22]Jing ZC，Yu ZX，Shen JY，et al.Vardenafil in pulmonary arterial hypertension:a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183(12):1723-1729.

[23]Hoeper MM，Barst RJ，Bourge RC，et al.Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension:results of the randomized IMPRES study[J].Circulation，2013，127(10):1128-1138.

[24]Ghofrani HA，Galiè N，Grimminger F，et al.Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J].N Engl J Med，2013，369(4):330-340.

[25]Simonneau G，Torbicki A，Hoeper MM，et al.Selexipag，an oral，selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J].Eur Respir J，2012，40(4):874-880.

[26]Pulido T，Adzerikho I，Channick RN，et al.Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension[J].N Engl J Med，2013，369(9):809-818.

[27]Fukumoto Y，Yamada N，Matsubara H，et al.Double-blind，placebo-controlled clinical trial with a rho-kinase inhibitor in pulmonary arterial hypertension[J].Circ J，2013，77(10):2619-2625.

[28]Leuchte HH，Baezner C，Baumgartner RA，et al.Inhalation of vasoactive intestinal peptide in pulmonary hypertension[J].Eur Respir J，2008，32:1289-1294.

[29]Buckley MS，Staib RL，Wicks LM.Combination therapy in the management of pulmonary arterial hypertension[J].Int J Clin Pract Suppl，2013，179:13-23.

[30]Barst RJ，Oudiz RJ，Beardsworth A，et al.Tadalafil monotherapy and as addon to background bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension[J].J Heart Lung Transplant，2011，30:632-643.

[31]Galie NG，Brundage BH，Ghofrani HA，et al.Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension[J].Circulation，2009，119:2894-2903.

[32]McLaughlin VV，Benza RL，Rubin LJ，et al.Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension:a randomized controlled clinical trial[J].J Am Coll Cardiol，2010，55:1915-1922.

[33]Simonneau G，Rubin LJ，Galie N，et al.Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hyper-tension:a randomized trial[J].Ann Intern Med，2008，149:521-530.