463例大环内酯类抗生素不良反应分析

姚 杰，韩 莉，魏继福

（南京医科大学第一附属医院药学部，江苏 南京 210029）

大环内酯类抗生素可作用于细菌细胞核核蛋白体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质合成，属于生长期抑制剂，老品种有红霉素、乙酰螺旋霉素、麦白霉素、交沙霉素、麦迪霉素，新品种有罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、吉他霉素等。随着该类药物临床应用的不断增加，其不良反应(ADR)报道也逐年增多。为了解我院大环内酯类抗生素ADR的实际情况，促进临床合理用药，对2003年至2012年收集到的463例大环内酯类抗生素ADR报告进行分析。

1 资料与方法

共收集到我院2003年至2012年大环内酯类抗生素ADR报告463份，采用回顾性分析方法，按照引起ADR的大环内酯类药品种类、例数及构成比、患者的性别和年龄、ADR涉及器官／系统及临床表现等方面进行分类统计和分析。

2 结果

2．1 ADR关联性评价与转归

463例大环内酯类抗生素引发的ADR报告中，采用国家药品不良反应监测中心制订的ADR因果关系评价标准[1]进行关联性评价，其中“肯定”35 例，“很可能”283 例，“可能”123 例，“待评价”22例。所有患者转归均为治愈或好转，无死亡病例。

2．2 给药途径

463例报告中，12例静脉注射给药，占2．59%；119例口服给药，占 25．70%；其余均通过静脉滴注给药，共 332例，占71．71% 。

2．3 药品的种类、例数及构成比

463例ADR涉及7种药物，见表1。阿奇霉素的例次最多，其中注射剂型344例，口服剂型6例；其次是克拉霉素、罗红霉素；其余4种所占比例较低。

表1 引起ADR的大环内酯类抗生素药品的种类、例数及构成比

2．4 患者年龄及性别分布

463例ADR中，患者的年龄及性别分布见表2。

表2 引起ADR患者年龄及性别分布

2．5 涉及器官／系统及临床表现

463例ADR涉及器官／系统及其临床表现详见表3。

2．6 严重 ADR

表3 ADR涉及器官系／统及临床表现(n＝463)

463例ADR报告中，29例严重ADR，3例危及生命，其余均导致住院或住院时间延长，其ADR转归为痊愈或好转。见表4。

表4 严重ADR分析(n＝29)

2．7 阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素致ADR的主要临床表现比较

引起ADR的大环内酯类抗生素中，报道较多的是阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素，详见表5。

表5 阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素ADR主要临床表现比较（例次）

3 讨论

3．1 给药途径

给药途径不同，药物的吸收、分布也就不同，同时也影响着药物发挥作用的快慢强弱及持续时间。静脉注射给药因药物直接进入血液循环而较易发生ADR，口服给药因药物直接接触胃肠系统而易引起恶心、呕吐等消化系统ADR，有文献报道，口服红霉素会引起恶心、呕吐等消化系统反应[2]。本研究中静脉滴注致ADR发生率明显高于其他给药途径，导致因素可能涉及注射剂的内在质量、滴注速度、不溶性微粒超标、药物浓度过高等。为患者选择用药应遵循“能口服治疗则不肌肉注射，能肌肉注射则不静脉给药”的原则。在必须静脉给药时，应特别注意药液配置时间、药品配制浓度、配伍禁忌、滴注速度等问题，同时也应密切观察患者输液期间的反应。

3．2 药物品种

463例大环内酯类抗生素引起ADR的报告中，阿奇霉素构成比最高。值得关注的是，有独特药代动力学特点的阿奇霉素，随着其临床应用数量的增加和应用范围的扩大，其所致ADR的报道也在逐渐增加。因此，在应用阿奇霉素时必须加强警觉性，尤其是患者初次使用该药时要加强监护。老人、儿童及肝肾功能不全人群用药时，更应提高警惕。ADR发生例数仅次于阿奇霉素的克拉霉素，虽有诸多ADR报道，但因其发生率低，症状轻，持续时间短，一般停药后均可消失，所以目前仍是一种较安全有效、使用方便、值得推荐的抗生素[3]。而红霉素 ADR虽仅占总例次的0．86%，但有严重ADR的报道，故应提高对这类药物安全性的关注[4]，在使用大环内酯类抗生素时，应严格掌握用药指征，最大限度地避免ADR的发生，减少其对患者的危害，确保患者的用药安全[5]。

3．3 患者年龄

463例各年龄段大环内酯类抗生素引起的ADR中，从年龄分布看，以成年人患者所占比例最大。由表1可见，大环内酯类抗生素引起的ADR患者主要为成年人，即21～60岁，老年患者仅有77例。老年患者选用大环内酯类抗生素时应根据其生理特征、病理特征、用药指征等选用他们适宜的药物、剂量、剂型及给药途径，做到个体化给药，并在给药过程中加强监护[6]。除了注意老年人用药外还应注意儿童用药，曾有文献报道，长期使用阿奇霉素可能导致儿童的囊性纤维化，应避免儿童的长期用药[7]。

3．4 涉及器官／系统及临床表现

463例大环内酯类抗生素引起的ADR涉及器官／系统主要有8类。其中，皮肤及其附件损害的上报率较多，原因之一是临床常用的一些抗菌药物具有较强的抗原性，容易引发病理性免疫反应，其二是皮肤及其附件的临床表现患者自己容易发现，且能及时反馈给医务人员。而其他器官或系统损害可能较为隐匿，医患双方都不容易对某些症状做出判断，因而造成上报率偏低[8]。

消化系统的ADR是大环内酯类抗生素主要的ADR[9-10]，本研究中共有此类ADR 142例，除本报表中存在的较常见的恶心、呕吐、腹痛、腹泻等临床表现外，有资料表明，发生此类ADR也可能开始就有较为少见的严重的急性上腹部疼痛或右肋下压痛等表现；若第2次再使用该药物，出现ADR较之前早，并伴有皮疹，如立即停药，临床表现症状可改善。由于消化系统损害的表现是通过观察或主观感受发现的，缺少需要通过检验而发现的损害，因此，为了能够客观地反应消化系统损害，需要加强对这方面的监测。

由表3可见，虽然皮肤及其附件、消化系统ADR占多数，但也存在一些较为少见的如心悸、乏力、多汗、发热等循环系统反应。如较为少见的是红霉素引起的心脏毒性[11]。当然引发心动过速、心悸、心率失常等ADR的药物绝不仅限于红霉素，大多数的大环内酯类抗生素都具有此类特殊ADR。

该类药物对肝脏也有一定的毒性，表现为肝功能异常和肝细胞损害，其对肝脏ADR的临床特点具体表现有：以胆汁淤积为主，也会发生肝实质损害，常见黄疸转氨酶升高，发生率在各大环内酯类不一；各年龄段均可发生，以成人较多，多次用药机会增多，并且和剂量相关。因此，服用该类药物时应遵循个体化给药原则，以减少其对肝脏的毒副作用[12]。

最后，本类药物对前庭功能也存在影响，静脉给药时可发生耳鸣、听觉障碍等症状，停药或减量后可恢复，故静脉滴注时给药剂量不宜过大或长时间用药。

3．5 严重 ADR

大环内酯类抗生素除引起常见的皮肤及其附件、消化系统的ADR外，还会引起严重ADR，其中例数较多的是肝损害。在各类大环内酯抗生素中，发生肝损害例数较多的为罗红霉素、阿奇霉素，克拉霉素、红霉素次之。

罗红霉素引起的以肝损害为主的严重ADR发生例数最多，本研究中发现肝损害共13例，罗红霉素占有大半。因此，肝功能不全患者在选用罗红霉素时应慎重，必须服用时应定期检测肝功能。29例严重ADR中有4例过敏性休克，皆由阿奇霉素注射剂引起。随着其临床应用人数的增加和应用范围的不断扩大，阿奇霉素所致过敏性休克例数亦日益增多。医师开具医嘱前应了解患者药物过敏史，对阿奇霉素过敏者禁用。克拉霉素所致严重ADR例数虽少，但涉及的临床表现较多，有皮疹、肝损害和舌炎等。

3．6 阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素ADR的临床表现

大环内酯类抗生素是近年来抗生素应用中增速最快的一类药物。其中，阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素用量上升明显，原因是它们提高了对酸的稳定性，改善了药物在肠道中的吸收和生物利用度，受到临床信赖。但经过几十年的临床应用，关于阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等第2代大环内酯类药物ADR报告的国内外文献逐年增多。

随着阿奇霉素的广泛使用，其ADR报道数量最高，克拉霉素、罗红霉素次之，有文献报道罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的ADR均以消化道反应多见[13]。由表5可见，阿奇霉素、克拉霉素所致ADR以消化道症状与皮肤损害为主，而罗红霉素所致ADR以肝损害及皮肤损害为主，产生差异的因素有待进一步研究。阿奇霉素引起的消化道反应可能与消除幽门螺旋杆菌而引起的ADR有关[14]。克拉霉素引起的胃肠道ADR较多见，多项克拉霉素三联疗法根除幽门螺旋杆菌的疗效及ADR研究报告表明，口服克拉霉素后，引起的ADR以轻度恶心为主[15]。罗红霉素引发的ADR例数较阿奇霉素少，主要表现为肝功能异常。据世界卫生组织报道，罗红霉素引起的肝损害，以肝转氨酶升高，黄疸、胆汁淤积较常见，罗红霉素对肝脏的损害不容忽视。

4 结语

大环内酯类抗生素还存在其他ADR，如舌苔变黑、关节肿痛、关节炎等。动物试验研究证明，大环内酯类抗生素如阿奇霉素可通过胎盘，但对胎儿没有损害迹象，也尚无证据表明，该药物对人的妊娠、哺乳期是否有影响，故对妊娠、哺乳期的妇女应慎用。

总之，为使大环内酯类抗生素更好地发挥临床效果，提高其安全用药水平，需要加强用药的观察和监测，积极预防ADR的发生，减少严重后果的出现。

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