正交试验法优选复方当益颗粒成型工艺

2014-07-14龙翊婷蒋伟哲黄增琼巫玲玲王绍龙朱海瑛

中国药业 2014年2期

龙翊婷，蒋伟哲，黄增琼，巫玲玲，王绍龙，朱海瑛

（广西医科大学，广西南宁 530021）

复方当益颗粒由当归、益母草和川芎3味药组方。当归为医家圣药，具有补血活血、调经止痛、润肠通便之效，有“十方九归”之誉[1－3]；益母草可去瘀生新、活血调经，历来都是治疗妇产科疾病常用中草药[4－6]；川芎辛散温通、活血祛瘀，为“血中气药”，能“下调经水”，也是妇科调经要药，常配伍用于多种妇科疾病[7－8]。其中的当归与川芎配伍使用，还可活血养血行气三者并举[9－10]。三者合用制成复方制剂，可用于妇女经血不调瘕痞块、产后血晕、恶露不尽。中药颗粒剂服用及携带方便，易于工业化生产[11]，且体内吸收快，考虑到一些限糖患者的需要，故选取无糖型颗粒剂为本品制剂形式。因此，笔者在单因素考察的基础上，采用L9（34）正交试验筛选出复方当益颗粒的最佳成型工艺，为制备复方当益颗粒提供参考。

1 仪器与材料

EL204型电子天平（梅特勒－托利多公司）；KF10002型电子天平（浙江凯丰集团有限公司）；101AS－2数显电热恒温干燥箱（上海浦东荣丰科学仪器有限公司）。药材均为市售品，经鉴定均为正品；淀粉、糊精均为药用辅料；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2．1 清膏制备

当归：取当归粗粉（过10目筛），加适量70%乙醇浸泡并渗漉提取，收集8倍量的渗漉液，药渣备用。渗漉液减压浓缩至相对密度为 1．08 ～1．12（80 ℃）的清膏。

益母草：将当归药渣与益母草净药材，加水煎煮两次，每次2 h。合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1．08～1．12（80℃）的益母草清膏。

2．2 颗粒制备

取上述2种清膏、川芎细粉（过100目筛）及其他辅料，混合，制粒，60℃烘干，整粒，即得。

2．3 正交试验设计

根据单因素考察结果，可知稀释剂种类、润湿剂种类及润湿剂用量是影响成型的主要因素。因此，以稀释剂种类（因素A）、润湿剂种类（因素B）、混合粉末与润湿剂用量比（因素C）为3个因素，每因素3个水平，用L9（34）正交表进行正交试验，见表1。正交试验的方案及结果见表2，方差分析见表3。

表1 因素水平表

表2 正交设计表及结果

表3 方差分析结果

2．4 各项指标考察

以颗粒成型性、溶解性、吸湿性及流动性为考察指标，并按40∶20∶20∶20的权重系数对这4个指标进行综合评分，满分为100分[12]，考察结果见表4。各项指标具体测定方法如下。

成型性：根据2010年版《中国药典（一部）》附录ⅠC中颗粒剂粒度的考察方法进行成型性试验。将制备好的颗粒称重，先过1号筛，再过5号筛，收集能通过1号筛但不能通过5号筛的颗粒为合格颗粒。颗粒成型率（%）＝合格颗粒重量／制得颗粒的总重量×100%。

溶解性：取供试品5 g，加热水100 mL，搅拌，记录混悬均匀时间。

吸湿性[13]：将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内恒温24 h，此时干燥器内的相对湿度为75%。准确称定1．5 g颗粒，放入已恒重的称量瓶底部，然后置上述玻璃干燥器内（称量瓶盖打开），于25℃恒温培养箱保存24 h，定时称定质量，计算吸湿率。吸湿率（%）＝（吸湿后颗粒质量－吸湿前颗粒质量）／吸湿前颗粒质量×100%。

流动性：以休止角为考察指标。将表面皿倒置于坐标纸上，测量其直径（cm），计算其半径r（cm）；将两只玻璃漏斗交错重叠，使一个漏斗的低端与另一个漏斗的内侧接触，固定在铁架台上，漏斗下放一个倒置的表面皿，下漏斗口与表面皿底盘的距离为4～6 cm，测定时将颗粒从上部漏斗慢慢加入，使颗粒经过两只漏斗的缓冲逐渐堆积，在表面皿底盘上形成椎体，直至得到最高的椎体为止；测得粉末椎体高度H（cm）。平行测3次，取椎体高度H平均值。按公式计算休止角，休止角＝arc tan（H／R）。

由表3可知，影响成型效果的各种因素作用主次为B＞A＞C，最佳工艺为A1B1C1，即稀释剂为糊精，润湿剂为水，混合粉末与润湿剂用量比为10∶4．5。表3方差分析结果表明，B因素即润湿剂种类对颗粒成型工艺的影响最显著（P＜0．05），而A和C因素的影响较小。因此，综合试验结果及实际生产情况考虑，选定为A1B1C1为最佳工艺，即稀释剂为糊精，润湿剂为水，混合粉末与润湿剂用量比为 10 ∶4．5。

表4 考察指标得分表

2．5 验证试验

为保证成型工艺的重现性和可行性，对优选的方案进行验证试验，结果见表5。表明该工艺稳定可行，重复性好。

表5 验证试验结果

3 讨论

乳糖是无糖型颗粒剂常用的辅料，但考虑到部分人群对乳糖不耐受，故本颗粒未选用。本试验从生产成本方面考虑，主要考察的稀释剂为淀粉和糊精两种。但淀粉含有较多的颗粒，溶解度差，加水溶解后较为浑浊，静止后溶液底部有明显白色沉淀；糊精被水润湿后，粘性较强，制成的颗粒较结实，不易破碎，且溶解后无明显沉淀产生，所以在正交试验中的稀释剂种类以糊精为主[14－15]。

在单因素考察润湿剂的种类时，发现随着乙醇浓度的增高，所得颗粒的粒度较小且细粉较多，颗粒整体外观较差，故在正交设计润湿剂种类时，选择了水和两个浓度较低的乙醇来考察。

在润湿剂方面，若用量过大，不但制粒时易粘筛，而且还会延长颗粒的干燥时间，增加能耗；若用量过小，则制成的颗粒细粉多，成型率较低。在正交试验中，混合粉末与润湿剂用量比所选择的3个比例相差不大，主要是因为受试验室场地设备限制，制作的每批颗粒总量相对较少，因而该比例较小的波动即对颗粒成型率有明显影响。在大生产中，润湿剂的用量应根据实际情况再做相应调整。

2010年版《中国药典（一部）》附录ⅠC中规定的颗粒溶解性检查方法是，每袋颗粒加热水200 mL，搅拌5 min，应全部溶化或呈混悬状。而本试验中，5 g颗粒只加100 mL热水，1～2 min内均可混悬均匀，说明颗粒的溶解性良好。

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