阿托伐他汀对不稳定型心绞痛患者血清超敏C反应蛋白水平影响的Meta分析

董晓光， 韩素霞

(新疆医科大学第五附属医院心内科， 乌鲁木齐 830011)

不稳定型心绞痛(Unstable angina，UA)是急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndromes，ACS)的主要分型之一，其病理机制即冠状动脉硬化斑块破裂、血栓形成，并导致病变血管不同程度的阻塞，导致急性或亚急性心肌供氧减少[1]，诱发不良心血管事件，严重危害人类健康。近年来，ACS发病率和病死率呈逐渐升高趋势，预防ACS的发生发展越来越受到人们的重视。研究证实血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平是一个独立的重大心血管事件的预测因子，hs-CRP在ACS患者血清中的表达较稳定型心绞痛患者和正常人明显升高[2-4]。任晓华等[5]研究指出，有效地降低血清中hs-CRP的浓度，可减少ACS患者的发病。UA为ACS的重要分型，如何降低UA患者血清hs-CRP的水平越来越受到重视。本研究旨在分析阿托伐他汀降低不稳定型心绞痛患者血清hs-CRP浓度的有效性。

1 资料与方法

1.1资料来源

1.1.1 纳入标准 (1)目前已发表的关于阿托伐他汀对UA患者血清hs-CRP影响的随机对照研究；(2)纳入患者均符合国内或国际ACS诊断标准，并根据ACS治疗指南给予调脂以外的常规治疗；(3)样本含量明确、有可用数据、随访时间长的研究；(4)文献语种限中、英文。

1.1.2 排除标准 (1)数据不全且无法获得完整数据的研究；(2)重复发表的研究；(3)入院前有急性心肌梗死、陈旧心肌梗死、心力衰竭、严重肝肾障碍、血液系统疾病、内分泌及免疫系统疾病、感染灶、创伤、恶性肿瘤等疾病病史的患者；(4)入院前服用非甾体抗炎药、激素类药物或他汀类药物的患者。

1.1.3 分组 根据纳入文献中研究对象分组的不同将纳入文献分为两类：(1)试验组与对照组比较;(2)大剂量组与小剂量组比较。

1.2方法

1.2.1 文献检索 分别在PUBMED、OVID、中国知网总库、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台中以“阿托伐他汀”、“不稳定型心绞痛”、“超敏C反应蛋白” 为关键词，运用逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索式，采用主题词和自由词相结合的方法进行检索,检索时限均限定为从建库时间至2013年7月。

1.2.2 资料提取 资料提取采用统一方案，提取内容包括作者姓名、文献发表年份、各研究的方法学、样本量、患者年龄、常规用药、阿托伐他汀用量和使用方法、指标的检测方法和数据。

1.2.3 文献质量评价 采用Jadad等[6]的评分法对纳入文献进行质量评价，具体评分：(1)文献利用计算机或随机数字表得出的随机分组序列，记2分；只提及随机分组但未给出随机分组方法，记1分；非随机分组，记0分。(2)文献采用合理的具体的双盲法，记2分；仅提及双盲法，记1分；未提及，记0分。(3)文献对退出或失访对象进行了描述，记1分；未提及退出或失访，记0分。

1.3统计学处理采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.2.6统计软件进行分析。计量资料采用标准均数差(MD)，以95%可信区间(CI)表示。用森林图检测临床随机对照试验研究间的异质性。当I2值>25%、50%、75%时，分别提示研究间具有低度、中度及高度异质性。当各研究结果间不存在异质性或异质性较小(I2≤50%，P≥0.1)时，用固定效应模型计算其合并效应量。当I2>50%时，一般认为研究间存在实质性的异质性(I2>50%，P<0.1)，应分析其异质性的来源，并采用随机效应模型进行合并分析或描述性分析。

2 结果

2.1纳入文献经计算机检索，初步检索得到40篇文献，通过阅读文题、摘要及全文，筛除27篇文献，共纳入13个临床随机对照研究[5,7-18]，其中9个研究属对照组与试验组比较，2个研究属小剂量组与大剂量组比较，2个研究既有对照组与试验组比较，又有小剂量组与大剂量组比较。

2.2文献质量纳入文献的方法学质量评价，见表1。

2.3统计结果纳入研究的患者治疗前血清hs-CRP差值无明显异质性(Q=1.92，P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型估计效应量及范围，试验组与对照组相比，治疗前患者血清hs-CRP水平无统计学差异(Z=1.69，P=0.09)，见图1。对纳入研究的患者治疗后血清hs-CRP差值进行异质性检验示异质性明显(Q=160.76，P<0.01，I2=94%)。异质性分析：各研究纳入的患者的人种、性别、年龄存在一定的差异；各研究使用的常规用药未采用统一标准，且阿托伐他汀的批号、剂量存在一定的差异；各研究的随访时间不一致；各研究的检验指标的测定方法及单位不一致；各研究的研究人员的研究水平不一，且未经过统一的培训，其研究方法也存在一定的差异；各研究的纳入、排除标准未采用统一标准。故采用随机效应模型估计效应量及范围，Meta分析示，试验组与对照组相比，治疗后患者血清hs-CRP水平更低，差异有统计学意义(Z=6.53，P<0.01)，见图2。进一步进行亚组分析：对亚组1数值行异质性检验示无明显异质性(Q=0.57，P=0.90，I2=0%)，采用固定效应模型估计效应量及范围，Meta分析示试验组与对照组相比，治疗后患者血清hs-CRP水平更低，差异有统计学意义(Z=14.14，P<0.01)，见图3；对亚组2数值行异质性检验示无明显异质性(Q=0.16，P=0.68，I2=0%)，采用固定效应模型估计效应量及范围，Meta分析示试验组与对照组相比，治疗后患者血清hs-CRP水平更低，差异有统计学意义(Z=5.45，P<0.01)，见图4；亚组1、2的Meta分析结果的趋势与总体相同。试验组与对照组比较时，纳入研究较多，进行发表性偏倚检验，如图5;绝大多数研究位于漏斗图的顶端，且向中间集中，提示发表性偏倚程度较低，Meta分析结果较可靠。对纳入研究的不同剂量组治疗后血清hs-CRP差值进行异质性检验示无明显异质性(Q=0.37，P=0.95，I2=0%)，采用固定效应模型估计效应量及范围，Meta分析示大剂量组与小剂量组相比，治疗后患者血清hs-CRP水平更低，差异有统计学意义(Z=7.61，P<0.01)，见图6。

表1 纳入文献的Jadad评分

注：文献(任晓华2008，王选琦2012)取大剂量组作为试验组

图2 治疗后对照组与试验组患者血清hs-CRP水平

图3 亚组1，治疗后对照组与试验组患者血清hs-CRP水平

图4 亚组2，治疗后对照组与试验组患者血清hs-CRP水平

MD: 平均差； SE(MD): 均数的标准误

3 讨论

hs-CRP属于γ蛋白，是一种应激时主要由肝脏产生的急性时相反应蛋白，参与机体的炎症反应，当动脉管壁发生损伤、炎性反应时，其血清浓度会增加，并激活多种炎症因子，进一步加重动脉管壁炎性反应，促进动脉粥样硬化进展，加重病情，严重者可发生急性冠脉事件。积极监测其血清hs-CRP浓度，识别不稳定型心绞痛高危患者，对预防急性心肌梗死、猝死的发生和改善预后有重要临床价值[19]。目前有研究表明，与正常人相比，hs-CRP升高提示冠脉微血管功能障碍及冠脉血流储备下降，其水平与冠心病严重程度呈正相关性[20-21]。

图6 治疗后小剂量组与大剂量组患者血清hs-CRP水平

本研究显示,治疗前试验组与对照组患者血清hs-CRP水平差异无统计学意义；治疗后两组患者血清hs-CRP水平均下降，但试验组患者血清hs-CRP水平下降更明显，差异具有统计学意义；同时，治疗后大剂量组与小剂量组相比，患者血清hs-CRP水平下降更明显，具有统计学差异；提示阿托伐他汀在降低不稳定型心绞痛患者的血清hs-CRP水平中扮演着重要角色，且大剂量阿托伐他汀能收到更好的效果。因此阿托伐他汀不但具有稳定冠脉粥样斑块、防止斑块破裂的作用[7]，对降低不稳定型心绞痛患者的不良心血管事件的发生率也有着重要影响。

本研究仅对阿托伐他汀降低不稳定型心绞痛(ACS的主要分型之一)患者血清hs-CRP水平的有效性进行了分析，且存在纳入的样本量偏少、纳入研究采用的方法及方案不统一、纳入研究的质量参差不齐、研究人员的研究水平不一等多个偏移因素，对结果有一定的影响。尚需进一步进行大规模、多中心、随机对照的前瞻性研究，深入了解hs-CRP与ACS的相关性以及在预测、预防ACS患者发生不良心血管事件中的价值。

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