肾动脉交感神经消融术治疗顽固性高血压有效性的Meta 分析

孟凡华 叶远征 马翔 马依彤

原发性高血压病是临床上最常见的慢性病之一。大约5% ～10%的高血压患者对药物治疗抵抗，即联合3 种或3 种以上不同种类降压药物(其中包括利尿剂)，并且达到最大或最高耐受剂量，收缩压仍达不到目标值。此类高血压被称为顽固性高血压(RH)［1-5］。RH 可以增加心血管事件风险［6］，但其治疗选择非常有限。目前非侵入性治疗策略主要是建立在生活方式干预和药物治疗的基础上。

近年来，一种新型微创导管介导的肾动脉交感神经消融术(RDN)，作为治疗RH 的一种新选择。大量临床试验已证实，RDN 可以有效地降低血压［7-13］。然而，Bhatt 等［14］大样本随机对照试验的结果与之前相关报道的结果矛盾。为此，本文将国内外公开发表的RDN 治疗顽固性高血压的随机对照研究、队列研究进行Meta 分析，以期为RDN 应用于RH 提供最佳临床证据。

对象与方法

1. 研究对象:按照Cochrane 协作网工作手册的要求制定检索策略。计算机检索 PubMed、EMBASE、MEDLINE、Cochrane 图书馆、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)。检索时间均从建库至2014 年9 月15 日。全面筛选RH 患者行RDN 和药物治疗的随机对照研究和队列研究。英文数据库所用的检索词为:“renal denervation”和“hypertension”和“blood pressure”。中文数据库所用的检索词为“肾动脉交感神经消融术”和“原发性高血压”和“血压”。

2. 纳入标准:(1)纳入研究为随机对照研究和队列研究;(2)纳入研究对象为明确诊断为RH 的患者;(3)干预措施为RDN 与药物治疗的比较研究;(4)至少随访3 个月，血压的监测包括手动、自动、侵入性监测，只要前后监测的方式相同即可;(5)终点指标:①疗效检测指标，术后随访3、6 个月，血压值改变;②安全性监测指标，不良事件的发生率。

3. 排除标准:(1)不符合RH 诊断标准的其他类型的高血压;(2)综述、个案报道;(3)非中英文文献;(4)未考察终点指标的研究;(5)原始文献设计不严谨(如一般资料不全或样本资料不清);(6)原始文献未设定对照组临床试验;(7)重复发表的研究。

4. 文献筛选:由两名评价员独立进行文献的筛选、纳入研究的方法学质量评价、数据的提取，并进行交叉核对，如遇分歧由第3 位研究人员协助解决，缺乏的资料与原作者联系索取。

5. 方法学质量评价:(1)随机对照研究质量评价，按照Cochrane 系统评价员手册［15］和吴泰相等［16］的质量评价标准，评价随机对照研究的方法学质量，采用何种随机分配方法、是否进行分配隐藏、有无采用盲法评价、有无数据偏倚、是否选择性报告结果及其他偏倚。(2)临床队列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NoS)标准进行质量评价，满分为9 分，从以下3 方面进行评分。①暴露组和非暴露组研究对象的选择;②暴露组和非暴露组组间的可比性;③暴露(结果)的确定。评分＜6 分或两组在年龄、性别上未匹配时视为B 类(次等)文献，其余均视为A 类文献。

6. 统计学分析:采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 和Stata 12.0 进行Meta 分析。计量资料采用加权均数差(WMD)及其95% CI 表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间无统计学异质性时(P ＞0.05，I2＜50%)，采用固定效应模型(M-H，Fixed)对各研究进行Meta 分析;如各研究间存在统计学异质性(P ＜0.05，I2＞50%)，则进一步寻找异质性产生的原因，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若无显著异质性来源，则采用随机效应模型(M-H，Random)进行分析。采用Begg 检验和Egger检验分析纳入研究是否存在发表偏倚。

结 果

1. 文献检索结果:根据检索关键词对各数据库进行搜索，阅读初检到的文献题目、摘要以及全文，按照纳入和排除标准，最终纳入 7 个研究［8-9，13-14，17-19］，其中3 个随机对照研究［9，13-14］，4 个队列研究［8，17-19］，发表文种均为英文。文献筛选流程见图1。纳入研究的一般情况见表1、表2。其中，Krum 等［8］研究在随访3 个月时，RDN 组失访6 例;随访6 个月时，RDN 组失访19 例。

2. 纳入研究的方法学质量评价及发表性偏倚评价:随机对照研究，3 个研究［9，13-14］具体描述了随机方法和分配隐藏方案，1 个研究［13］未使用盲法(表3)。根据Newcastle-Ottawa Scale(NoS)对纳入的队列研究进行方法学质量评价，结果显示，纳入研究的得分均为7 分以上，质量较高，论证强度较强(表4)。对纳入的7 项研究进行发表偏倚分析，7 项研究均无发表偏倚(Begg 检验，Z =0.548，P ＞0.05;Egger 检验，t=1.33，P ＞0.05)。

表1 纳入研究的一般情况

表2 纳入研究的基线特征

图1 文献筛选流程及结果

表3 纳入随机对照研究的质量评价

3. Meta 分析结果

(1)RH 患者行RDN 与药物治疗术后随访6 个月的血压改变比较分析:纳入7 项研究共927 例患者。当文献限定在随机对照研究时，3 项研究间存在异质性(P ＜0.0001，I2=96%;P =0.004，I2=82%)，采用随机效应模型进行分析。结果显示，术后6 个月RDN组与对照组收缩压下降比较，差异无统计学意义(WMD－18.85 mmHg，95% CI－37.89 ～0.19，P =0.05)(1 mmHg=0.133 kPa)，但RDN 组舒张压降低显著高于对照组(WMD－7.08 mmHg，95% CI－13.25 ～－0.90，P =0.02)。当数据限定在队列研究时，4 项研究间无统计学异质性(P =0.12，I2=48%;P=0.12，I2=48%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，术后6 个月RDN 组收缩压和舒张压下降显著高于对照组(WMD－25.14 mmHg，95% CI－30.50 ～－19.77，P ＜0.00001;WMD－6.13 mmHg，95% CI－6.85 ～－5.42，P ＜0.00001)(图2)。

(2)RH 患者行RDN 与药物治疗术后随访3 个月的血压改变比较分析:纳入4 项研究共254 例患者。当文献限定在随机对照研究时，2 项研究间无统计学异质性(P=0.87，I2=0;P =0.58，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，术后3 个月RDN组收缩压和舒张压下降显著高于对照组(WMD－20.59 mmHg，95% CI－26.30 ～－14.89，P ＜0.00001;WMD－6.93 mmHg，95% CI－10.48～－3.38，P=0.0001)。当数据限定在队列研究试验时，2 项研究间无统计学异质性(P =0.62，I2=0;P=0.18，I2=44%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，术后3 个月RDN 组收缩压和舒张压下降显著高于对照组(WMD－18.44 mmHg，95% CI－20.38 ～－16.51， P ＜ 0.00001; WMD－6.03 mmHg，95% CI－6.68 ～－5.38，P ＜0.00001)(图3)。

表4 纳入队列研究的质量评价(分)

图2 Meta 分析比较RDN 组与对照组治疗随访6 个月的SBP 和DBP 的改变

(3)当研究限定为随机对照研究，Bhatt 2014［14］研究被移除，2 项研究间统计学异质性出现显著降低(P =0.24，I2=27%;P =0.15，I2=51%)。Meta分析结果显示，RDN 组与对照组相比，术后6 个月收缩压显著降低(WMD－27.40 mmHg，95% CI－32.26 ～－21.55，P ＜0.00001)。这一结果与之前RDN 组与对照组在术后6 个月收缩压降低存在差异。

(4)当血压测量方式限定在动态血压监测，2 个随机对照研究［13-14］显示，RDN 组与对照组相比，术后6 个月RDN 组收缩压和舒张压下降值显著高于对照组(WMD－8.87 mmHg，95% CI－12.88 ～－4.85，P ＜0.0001;WMD－7.43 mmHg，95% CI－10.37 ～－4.49，P ＜0.00001)。这一结果与之前RDN 术后6 个月收缩压降低存在差异。

4. 不良事件:术后不良事件发生率较低，其中包括2 例死亡、2 例股动脉假性动脉瘤、1 例肾动脉夹层。最常见的不良事件是术中出现心动过缓，术中均给予阿托品治疗(表5)。

表5 纳入研究术后不良事件

图3 Meta 分析比较RDN 组与对照组治疗随访3 个月的SBP 和DBP 的改变

讨 论

本系统评价共纳入7 个［8-9，13-14，17-19］研究，其中3 个［9，13-14］随机对照研究、4 个［8，17-19］队列研究。纳入的项中，随机对照研究均有明确的随机方法和分配隐藏方案。经Begg 和Egger 检验，明确了纳入的7 项研究均无发表偏倚。纳入的文献均对所有患者进行了至少3 个月的随访。本荟萃分析纳入文献的质量较高，研究真实可信。

在RH 患者中，对随机对照研究的Meta 分析结果显示，术后6 个月RDN 可显著降低舒张压，两组差异有统计学意义(WMD－7.08 mmHg，95% CI－13.25 ～－0.90，P=0.02);而术后6 个月收缩压降低，两组差异无统计学意义(WMD－18.85 mmHg，95% CI－37.89 ～0.19，P =0.05)。对队列研究的Meta 分析结果显示，术后6 个月RDN 可显著降低舒张压(WMD－6.13 mmHg，95% CI－6.85～－5.42，P ＜ 0.00001)和 收 缩 压(WMD－25.14 mmHg，95% CI－30.50 ～－19.77，P ＜0.00001)。随机对照研究与队列研究中术后6 个月收缩压降低结果不同。当Bhatt2014［14］研究被移除后，RDN 组与对照组相比，术后6 个月收缩压显著降低(WMD－27.40 mmHg，95% CI－32.26 ～－21.55，P ＜0.00001)。这一结果与随机对照研究术后6 个月收缩压降低结果同样不同。当血压测量方式限定在动态血压监测时，RDN 组与对照组相比，术后6 个月RDN 组收缩压和舒张压下降显著高于对照组(WMD－8.87 mmHg，95% CI－12.88 ～－4.85，P ＜0.0001;WMD－7.43 mmHg，95% CI－10.37 ～－4.49，P ＜0.00001)。这一结果与RCT术后6 个月收缩压降低结果不同。

在纳入的研究中，Esler 2010［13］、Pokushalov 2012［9］、Ewen 2014［17］、Zhang 2014［19］等文献结果均支持RDN 可有效降低RH 患者血压。然而Bhatt 2014［14］研究人员总结报道称:RDN 与假手术对照相比，RH 患者术后6 个月收缩压未显著下降。这与之前发表的肾去神经临床数据矛盾。出现此现象，一个潜在的原因可能是假手术对照组霍桑效应的存在，另一个可能是Bhatt2014［14］设定了收缩压下降大于 5 mmHg 的有效性界值。此外，尽管Bhatt2014［14］研究是一项大规模(535 例)、随机、前瞻性、单盲研究，或许可能会降低霍桑效应，但是其还是存在局限性:在假手术对照组添加了安体舒通等抗高血压药物(其作用机制类似于RDN 的作用机制);Bhatt 2014［14］是多中心研究，每个中心具有各自的特点，存在一定的中心异质性;缺乏客观评价RDN 去神经的有效性;最后，在Bhatt 2014［14］RDN组报道的收缩压改变存在较大的差异，这一差异可能是由于某一特定亚组试验引起，并且存在一定的时间因素影响。进一步甄别RH 和探索亚组试验或许能够更好地支持RDN 的临床应用。

需要强调的是，RH 行RDN 与药物治疗的疗效比较结果可能存在误导。RDN 不能施行于所有患者，其优势可能由选择偏倚造成。同时，由于介入器材的改进和医师经验的积累，RDN 技术的不断改进，不同时期的研究会有一定的局限性。

本Meta 分析尚存在一定局限性，本研究为保证入选文献的质量，纳入研究的文献较少，仅纳入3 篇随机对照研究，4 篇队列研究。由于目前国内尚无RDN 的随机对照研究，其相关研究纳入的患者较少，所以本研究中未纳入中文文献。

综上所述，RDN 可显著降低RH 患者舒张压，但对降低收缩压疗效不明确。RDN 不良事件发生率较低，具有良好的安全性。高质量、大规模、多中心研究及术后长期随访是未来研究的重点。

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