乙酰丙酮铜催化合成N－取代芳基酰胺

丁华平，刘 慧，徐嗣昌，王小虎，丁元华＊，袁 宇＊

（1．扬州大学化学化工学院，江苏 扬州225002；2．江苏长青农化股份有限公司，江苏 扬州225000）

N－取代芳基酰胺化合物是一类重要的药物中间体．近年来，多利用交叉偶联反应合成含C—N键的化合物，其催化剂的选择备受关注［1－2］．文献［3－5］以钯、镍作为催化剂，反应产率较高，但成本高，毒性较强，且局限性较大；因此，铜盐催化卤代芳烃和酰胺类化合物的C—N 偶联反应相继被报道，如碘化亚铜［6－9］、硫酸铜［10］、氧化铜［11］等．但上述铜盐作催化剂时，反应一般需要使用N，N－二甲基甲酰胺（DMF）、硝基苯、N－甲基－2－吡咯烷酮（NMP）等高沸点溶剂，导致反应后处理困难、过程复杂、产率较低且底物适用范围窄．本文拟选择卤代芳烃和芳基酰胺为原料，乙酰丙酮铜为催化剂，甲苯作溶剂，1，2－环己二胺为配体，碳酸钾作为碱，合成N－取代芳基酰胺类化合物．

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

85－1型磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司），ZF－1型三用紫外分析仪（上海顾村电光仪器厂），SHZ－D（Ⅲ）型循环水式多用真空泵（南京科尔仪器设备有限公司），DHG－9003型电热恒温鼓风干燥箱（上海更发制药设备有限公司），R－3型旋转蒸发仪（瑞士Buchi公司），AVANCE－600核磁共振仪（德国Bruker公司），Bruker Tensor 27FT－IR红外光谱仪（德国Bruker公司）．

碳酸钾，1，2－环己二胺，甲苯，四氢呋喃，1，4－二氧六环，二甲亚砜，N，N－二甲基甲酰胺（国药集团化学试剂有限公司，AR）；邻甲基碘苯，间甲基碘苯，对甲基碘苯，间甲氧基碘苯，对甲氧基碘苯，苄醇，溴苯，对甲基溴苯，对硝基碘苯（天津Alfa Aesar公司，AR）；碘苯（上海阿拉丁试剂有限公司，AR）；乙酰丙酮铜（自制），芳基酰胺（自制）；柱层析硅胶，HSGF－254高效薄层层析硅胶板（烟台江友硅胶开发有限公司）．

1．2 实验步骤

1）苯甲酰胺的合成．向108mg（1mmol）苄醇和3mL 30% （质量分数，下同）氨水的混合溶液中加入761mg（3mmol）碘，在60 ℃下搅拌2h后冷却至0 ℃；向其中加入5mL氨水溶液，用分液漏斗缓慢滴加10mL 30%的H2O2溶液，在室温下搅拌2h，再加入3mL饱和硫代硫酸钠溶液；采用氯仿分3次萃取，每次15mL，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去氯仿，粗产品通过柱层析分离提纯．

2）乙酰丙酮铜的制备．将10g一水合醋酸铜溶解在300mL 水中，加热至60 ℃，恒温15min；待反应液冷却，边搅拌边加入20%的氢氧化钾溶液至溶液的pH 值为8；产生的沉淀经水洗涤、过滤后转移入100mL烧杯中，加入11 mL 无水乙酰丙酮，搅拌，生成的蓝色光泽晶体在室温下放置30min，再置于冰水浴中15min，过滤，真空干燥，得到产品．

3）苯甲酰胺与卤代芳烃的偶联反应．将13mg（0．05mmol）乙酰丙酮铜加入Schlenk管中，然后依次加入72．6mg（0．6 mmol）苯甲酰胺和138 mg（1．0 mmol）碳酸钾，再在氮气保护下加入102mg（0．5mmol）碘苯，13μL（0．05mmol）配体1，2－环己二胺和2mL甲苯，于110℃下加热回流14h（通过薄板层析监测反应直至原料消失）．

2 结果与讨论

2．1 反应条件的优化

以0．5mmol碘苯与0．6mmol苯甲酰胺的反应（式（1））为例，对碘代芳烃的酰基化反应条件进行优化．

1）催化剂的选择．对反应（1）分别选用0．05mmol醋酸铜、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮铜、溴化铜为催化剂，反应产率依次为45%，0，99%，60%，因此选择采用乙酰丙酮铜作为催化剂．

2）配体的选择．分别以0．05mmol L－脯氨酸、1，2－环己二胺、1，10－菲啰啉、乙二胺为配体，反应产率依次为0，99%，65%，85%，故选择1，2－环己二胺作为配体．

3）碱的筛选．分别以1mmol磷酸钾、碳酸钾、氟化钾、氢氧化钾、碳酸铯作碱性试剂，反应产率依次为45%，99%，5%，90%，60%，故选择碳酸钾为碱．

4）溶剂的筛选．分别用2mL二甲基亚砜、N，N－二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、1，4－二氧六环作为反应溶剂，反应产率依次为94%，95%，99%，0，0，故选择甲苯作为溶剂．

2．2 反应底物对产率的影响

通过对反应条件的优化与筛选，确定最佳条件为：以0．6mmol苯甲酰胺与0．5mmol卤代芳烃为底物，0．05mmol乙酰丙酮铜为催化剂，0．05mmol 1，2－环己二胺为配体，1mmol碳酸钾为碱，2 mL甲苯为溶剂，110 ℃下加热回流14h．

表1给出了一系列芳基酰胺与卤代芳烃反应（式（2））的产物结构及产率．由表1可知：①当碘苯的邻、间、对位被给电子基取代（如b～f）时，产率均可高达99%；而被吸电子基取代时（如g），产率降低为90%；②当反应底物使用溴苯代替碘苯（如h～i）时，产率明显降低，分别为70%，80%；③当苯甲酰胺的对位分别被给电子基取代（如j～k）时，产率仍高达99%；④当苯甲酰胺的邻位被吸电子基取代（如l）时，空间位阻效应增大，且官能团吸电子能力增强，产率明显降低．

3 结论

本文提出选用乙酰丙酮铜为催化剂催化合成N－取代芳基酰胺的方法具有如下优点：

1）选择乙酰丙酮铜作催化剂，催化活性高，反应产率最高可达到99%；

2）以碳酸钾作为碱，避免使用氢氧化钠等强碱，使得整个反应体系比较温和；

3）该反应体系适用于含有不同取代基的卤代芳烃与苯甲酰胺衍生物的反应，工业应用价值较高．

表1 乙酰丙酮铜催化酰胺与卤代芳烃的反应产率Tab．1 The yield of Copper（Ⅱ）acetylacetonate－catalyzed coupling reaction of amides and aryl halides %

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