高密度脂蛋白与动脉粥样硬化研究进展

王剑 张乐

摘要：

大量研究表明高密度脂蛋白（HDL）具有胆固醇逆转运、抗氧化、保护血管内皮功能、抗血栓等抗动脉粥样硬化作用。但近年来的研究發现，在病理情况下HDL结构功能异常可能产生致动脉粥样硬化作用，而且在临床上应用某些升高HDL-C的药物并没有使患者心血管获益，提示调节HDL功能比升高HDL水平更重要。本文主要对高密度脂蛋白与动脉粥样硬化相关的研究进展进行综述。

关键词：高密度脂蛋白；动脉粥样硬化；冠心病

The research progress of HDL and artherosclerosis

【Abstract】

Numerous studies showed that the anti-atherosclerosis effect of HDL includes a reverse cholesterol transport，antioxidation，protection of endothelial function and antithrombosis. However， the recent studies have found that the structure or function abnormalities of HDL may promote atherosclerosis during pathological conditions and some drugs of increasing HDL-C in clinical trials had no cardiovascular benefits despite HDL-C increases. These results suggest that the regulation of HDL function may be more important than the rising of HDL-C levels. This paper reviewed the research progress related to atherosclerosis and HDL.

【Key words】High Dencity Lipoprotein；Artherosclerosis；Coronary Heart Disease

【中图分类号】

R541.4 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）05-0030-02

大量研究已证实，血清低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高和高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平低下是动脉粥样硬化（AS）重要的独立危险因素。流行病学的资料表明，HDL-C水平与冠心病（CHD）的发病率成负相关，提示高密度脂蛋白（HDL）具有抗AS作用。通过升高HDL或改善其功能，以降低AS相关的心血管疾病的发病率和死亡率是近年来人们关注的热点。本文主要对HDL与AS相关的研究现状进行综述。

1 高密度脂蛋白的结构与功能

1.1 HDL的结构：HDL主要的蛋白质部分为ApoAⅠ（约为75%）和ApoAⅡ（约占20%）。近年来新发现的ApoA5和ApoM也存在于HDL中，对HDL的代谢起重要作用[1，2]。HDL分子含有多个亚类， 包括前β-HDL（前β1、前β2、前β3 -HDL）及a-HDL（HDL2a、2b、3s、3b、3c ），分别代表HDL由新生至成熟逐渐递变的代谢过程，即由前β1-HDL→前β2-HDL→前β3HDL→HDL3c→、HDL3b→ HDL2a→HDL2b的转化^[3]。

1.2 HDL的功能：HDL的主要功能是将肝外细胞释放的胆固醇转运到肝脏， 减少其在外周组织的沉积，此即HDL的胆固醇逆转运作用。HDL不同的亚类具有不同的特性和生物学活性，其中前β-HDL主要介导细胞胆固醇的移出； a-HDL则与细胞胆固醇的酯化、清除和转运有关。

2 高密度脂蛋白与动脉粥样硬化之间的关系

大量流行病学研究证实，CHD的发生率与HDL-C水平呈负相关。Framingham 研究发现HDL-C 每降低一个单位（1 mg /dl），男女性发生CHD的危险接近增加36%^[4]； 加拿大的魁北克心血管研究证实HDL-C 水平每降低10%，发生CHD的危险增加13%^[5]；在10 年随访的社区人群动脉粥样硬化发病风险（ ARIC） 的研究中发现无论男性还是女性HDL-C降低都可以增加CHD发病的风险^[6]。这些研究提示HDL是AS的保护因子。

近年研究发现，HDL亚类组成异常可能与AS和CHD的发生、发展密切相关。大颗粒HDL2b百分含量随病变程度增加呈现显著递减式减少，而小颗粒的preβ1-HDL、HDL3b及HDL3a则恰好相反。马亚红^[8]等人在北京社区人群糖尿病前期研究项目中发现2型糖尿病患者血清HDL2b水平明显下降，10年CHD发生风险显著上升。另有研究发现，在炎症、氧化、应激、血脂紊乱、高糖等病理情况下，可引起HDL结构及组分的病理性修饰，使HDL的生物学功能降低，甚至转变成致AS性质的HDL[8，9]。

3 高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化作用的机制

目前认为，在生理情况下HDL具有抗AS和血管保护作用，其可能的作用机制如下：

3.1 促进胆固醇的逆转运： 此过程主要有三种途径：（1）ATP结合盒转运子A1（ATP-binding cas-sette A1，ABCA1）介导途径，（2）B族型清道夫受体（SR-BI）介导途径，（3）水性扩散途径。

3.2 抗氧化作用： HDL的抗氧化作用与其蛋白成分，如ApoA I、血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）和对氧磷酶（PON）等有关。ApoA I及合成的ApoA I 类似物具有与胆固醇和磷脂结合的能力，可以防止LDL被氧化。

3.3 抗炎和保护血管内皮功能： HDL的抗炎作用与其抑制LDL的氧化有较大的关系。由氧化的LDL衍生的氧化磷脂可以刺激血管壁细胞产生单核细胞进入血管壁所必需的物质（如单核细胞趋化蛋白-1等），促进单核细胞向巨噬细胞转变。另外，HDL可以抑制转录因子核因子-κB的激活，减少肿瘤坏死因子-α和白介素-1β等炎症细胞因子的释放，同时提高一氧化氮的生物活性，从而对于保护内皮及其功能产生一定的作用。

3.5 清除毒性磷脂： 在卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）催化的胆固醇酯化的过程中，大量的溶血卵磷脂释放，HDL可以接受这些溶血卵磷脂，促进它们的排出，从而避免平滑肌细胞受损。

3.6 抗血栓和促纤溶作用： HDL可以刺激内皮合成前列环素，同时可通过抑制血小板激活剂血栓素A2（TXA2）的合成以及抑制血小板活化因子合成酶来阻止血小板的激活。HDL还可激活蛋白C和蛋白S，抑制凝血酶，增加内皮细胞表面的类肝素糖蛋白。

4 针对高密度脂蛋白进行干预的临床研究

4.1 升高HDL-C水平： 研究表明，良好的生活方式能明显升高HDL-C水平，并能显著降低冠心病发病率。除改变生活方式外，通过药物治疗升高HDL-C以进一步降低心血管事件是目前临床研究的热点。

4.1.1 非特异性升高HDL的药物： 包括他汀、烟酸及贝特类药物。他汀类药物最主要的功效是降低LDL-C，同时也有轻度升高HDL-C的作用。烟酸类调脂的主要作用是降低TG和升高HDL-C。ARBITER-2研究表明，对伴有低HDL-C水平的冠心病患者，在已常规使用他汀的基础上，加用缓释烟酸治疗，烟酸可改善颈动脉内膜中层厚度（IMT）。但是，最近公布的AIM-HIGH^[10]和HPS2-THRIVE^[11]两项大规模临床试验发现，在他汀基础上联合烟酸治疗并没有使患者更多获益。贝特类药物的主要作用也是降低TG和升高HDL-C。ACCORD血脂試验^[12]结果显示，2型糖尿病患者服用他汀类药物降低LDL-C有助于减少心血管病事件的风险，加用贝特类药物可增加HDL-C并降低TG水平，但没有明显减少心血管事件的风险及生存率。

4.1.2 特异性升高HDL的药物： 如CETP抑制剂和脂肪酶抑制剂。CETP抑制剂Torcetrapib因升高血压、盐潴留、血钾降低等靶外作用使患者病死率增加而提前终止临床研究。之后又相继研究出了Dalcetrapib、Anacetrapib和Evacetrapib，它们对血压、醛固酮水平、电解质等均无影响^[13]，但对心血管系统的远期预后还有待进一步考察。肝脂肪酶（ hepaticlipase，HL）及内皮脂肪酶能水解HDL中的TG和磷脂，使HDL-C水平降低。因此，抑制HL及内皮脂肪酶能提升HDL水平，但HL能清除具有致AS作用的apoB分子，内皮脂肪酶的升高又能致AS，临床应用要慎重。

4.1.3 能够升高HDL-C的非调脂药物： 雌激素能显著减少绝经女性血清残粒脂蛋白胆固醇含量，增加HDL1和HDL2亚群的含量^[14]，对心血管系统有保护作用。但由于绝经后女性使用雌激素替代治疗的几项冠心病二级预防临床试验未能使患者获益，目前不推荐雌激素常规用于绝经后女性作为心血管病的预防。新型减肥药利莫那班及大豆来源的磷脂酰肌醇也可以调节HDL代谢。这些药物在动脉粥样硬化防治中的作用和地位仍有待进一步研究。

4.2 改善HDL功能： 由于HDL的组成非常复杂，单纯HDL-C水平并不能准确地反映HDL水平和活性，调节HDL功能可能比提升其水平更重要。

4.2.1 apoA-I模拟肽： apoA-I模拟肽是由18～22个氨基酸组成的亲水又亲脂的两亲性多肽，它能模拟apoA-I与脂质结合，促进胆固醇从细胞中流出和激活LCAT的能力。静脉注射apoA-I模拟肽是目前改善HDL功能最直接有效的方法之一^[15]，目前已研究或正在研究的apoA-I模拟肽有ETC-642、ETC-216、L-5F、D-4F。在动物实验中，D-4F能加强HDL的抗氧化及抗炎能力，且提高胆固醇的流出能力，但并不提高血浆中HDL-C的水平，而且D-4F与他汀类联合能减轻动脉硬化的发展。

4.2.2 HDL去脂化与回输： 将HDL输出体外，然后去除里面的脂质，再回输至体内，起到类似前-HDL的作用。

LipidSciences公司开发了LSI-S955，该物质从血浆中选择性地将HDL去除脂质，以促进HDL从动脉壁摄取更多的脂质，加速运输至肝脏代谢，而不影响其他脂质蛋白的组成。

5 结语

综上所述，要有效发挥HDL的抗AS作用，改善其胆固醇逆转运的功能可能比单纯升高其水平更为重要。随着人们对HDL认识的加深，改善HDL代谢及功能药物的研发和临床应用，将有助于进一步降低心脑血管病的发病率和死亡率。

参考文献

[1]Christina.Apolipoprotein M： bridging HDL and endothelial function[J].Curr Opin Lipidol，2013，24（4）：295-300.

[2] JiriFrohlich.APOA5 gene polymorphism modulates levels of triglyceride，HDL cholesterol and FERHDL but is not a risk factor for coronary artery disease[J].Atherosclerosis，2004，176（1）：165-72.

[3] Xu Y， Fu M， Xu Y， et al. Subclasses of serum HDL in 151 healthy adults in Chengdu[J]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban， 2003， 34（1）：61-66.

[4] Ingelsson E，Schaefer EJ，Contois JH， et al. Clinical utility of different lipid measures for prediction of coronary heart disease in men and women. JAMA，2007， 298： 776-785.

[5] Despres JP，Lemieux I，Dagenais GR，et al.HDL-cholesterol as a marker of coronary heart disease risk： the Quebec cardiovascular study. Atherosclerosis， 2000， 153： 263-272.

[6] Sharrett AR，Ballantyne CM，Coady SA，et al. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels， triglycerides， lipoprotein（ a） ，apolipoproteins A-I and B，and HDL density subfractions： the Atherosclerosis Risk in Communities（ ARIC） Study. Circulation， 2001，104： 1108-1113.

[7] 馬亚红，冼勋德。2型糖尿病HDL2b的变化特点及对预测冠心病风险的意义. [J].首都医科大学学报. 2011.05.005；1006-7795.

[8] Brian J. Van Lenten， Srinivasa T. Reddy， Mohamad Navab， Alan M. Fogelman Understanding Changes in High Density Lipoproteins During the Acute Phase Response. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006；26；1687-1688.

[9] Patel PJ， Khera AV， Jafri K， Wilensky RL， Rader DJ.The anti-oxidative capacity of high-density lipoprotein is reduced in acute coronary syndrome but not in stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2011；58（20）：2068-75.

[10] AIM-HIGH Investigators， Boden WE， Probstfield JL， Anderson T， Chaitman BR， Desvignes-Nickens P， Koprowicz K， McBride R， Teo K， Weintraub W. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011；365：2255-67.

[11] HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant： trial design， pre-specified muscle and liver outcomes， and reasons for stopping study treatment. Eur Heart J. 2013；34（17）：1279-91。

[12] ACCORD Study Group： Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med， 2010， 362：1563-1574.

[13] BloomfieldD，CarlsonGL，SapreA，et al. Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients[J]. Am Heart J，2009，157（2）：352-360.

[14] Lamon-Fava S，HerringtonDM，ReboussinDM，et al. Changes in remnant and high-density lipoproteins associated with hormone therapy and progression of coronary artery disease in postmenopausal women[J]. Atherosclerosis，2009，205（1）：325-330.

[15] Degoma EM，Rader DJ. Novel HDL-directed pharmacotherapeutic strategies[J]. Nat Rev Cardiol，2011，8（5）：266-277.