食管鳞癌分化程度与淋巴结转移的关系

张惠娟，张 朋，赵学科，宋 昕，黄 佳，袁 果，4，姬玲粉，张唐娟，吴敏杰，4，殷言言，胡守佳，吕 双，4，李 健，王立东1，

（1.郑州大学基础医学院河南省食管癌重点开放实验室，河南郑州450052；2.郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室，河南郑州450052；3.郑州市第七人民医院，河南郑州450016；4.新乡医学院癌症研究中心，河南新乡453003；5.郑州大学第二附属医院消化内科，河南郑州450014；6.郑州大学人民医院、河南省人民医院消化内科，河南郑州450003）

食管鳞癌分化程度与淋巴结转移的关系

张惠娟1，2，3，张 朋2，赵学科2，宋 昕1，4，黄 佳2，袁 果2，4，姬玲粉2，张唐娟2，吴敏杰2，4，殷言言5，胡守佳2，吕 双2，4，李 健6，王立东1，2

（1.郑州大学基础医学院河南省食管癌重点开放实验室，河南郑州450052；2.郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室，河南郑州450052；3.郑州市第七人民医院，河南郑州450016；4.新乡医学院癌症研究中心，河南新乡453003；5.郑州大学第二附属医院消化内科，河南郑州450014；6.郑州大学人民医院、河南省人民医院消化内科，河南郑州450003）

目的分析食管癌高低发区食管鳞癌患者分化程度与淋巴结转移的关系。方法14 335例食管鳞癌患者临床病理信息均来自河南省食管癌重点开放实验室食管癌资料库，其中高发区7 007例、低发区7 328例；所有患者均经手术治疗，并详细记录患者术后病理，包括分化程度和淋巴结转移等。结果高发区和低发区食管鳞癌患者均以中分化为主（48%vs 61%），低分化和高分化次之，未分化最少（0.6%vs 0.4%）。高发区男性患者40～49岁和50～59岁年龄组高分化率明显高于同年龄组低发区患者（P＜0.05）；但高发区女性患者仅40～49岁年龄组高分化率明显高于同年龄组低发区患者（P＜0.05）。特别值得指出的是：高发区（r=0.125，P＜0.05）和低发区（r=0.105，P＜0.05）患者分化程度与淋巴结转移显著相关。结论高低发区食管鳞癌患者均以中分化为主；高发区男性和女性40～49岁年龄组高分化率均明显高于同年龄组低发区患者；分化程度与淋巴结转移关系密切，分化程度越差，淋巴结转移阳性率越高。

食管鳞癌；分化程度；淋巴结转移；年龄；性别

2010年第7版食管癌TNM分期中，新增加了分化程度，作为食管癌TNM病理分期的重要内容。但食管鳞癌分化程度对制定最佳治疗方案，提高治疗效果以及评估患者预后等方面尚缺乏大样本量循证医学研究评价［1-3］。因此，本文探讨食管鳞癌分化程度与淋巴结转移关系，加深分化程度对评价食管癌病理新分期的意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象所有患者来自食管癌重点开放实验室生物样品资料库，共14 335例食管癌患者，确诊时间在1973年至2013年间，其中食管癌高发区患者7 007例，低发区 7 328例，高低发区患者比例为0.96∶1；男9 306例，女5 029例，男女比例为1.8∶1，其中男性平均诊断年龄为（58.87±8.72）岁，年龄范围为20～82岁；女性平均诊断年龄为（59.46±8.70）岁，年龄范围为24～81岁。

所有患者术前均未做放、化疗治疗，术后病理证实均为食管鳞癌，并有分化程度和淋巴结转移记录。

1.2 诊断标准

1.2.1 高低发区标准 依据中国食管癌流行病学调查结果，调整年龄与死亡率，死亡率在50/10万以上的地区为高发区。区域划分参照《食管癌》［4］一书。

1.2.2 发病年龄 入选人群的发病年龄是被发现食管癌时患者的首次确诊年龄。将发病年龄划分为：＜40岁、40～49岁、50～59岁、60～69岁、≥70岁，共5组进行分析。

1.2.3 组织病理学标准 采用国内通用诊断标准［4］，根据细胞形态、组织结构和分化程度，将食管鳞癌分为：高分化、中分化、低分化、未分化。淋巴结转移分为：阳性、阴性。

1.3 统计学处理采用SPSS 19.0进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况14 335例食管鳞癌患者中，发病年龄为50～59岁和60～69岁为主，约占37.3%和37.8%，其中男性患者50～59岁和60～69岁分别占37.5%和37.2%，女性患者50～59岁和 60～69岁分别占36.8%和38.8%。见表1。

2.2 高低发区男性食管鳞癌患者不同年龄组分化程度的分布14 335例食管鳞癌患者中，高发区男性患者4 264例，低发区患者5 042例。高发区与低发区食管鳞癌男性分化程度百分率比较差异有统计学意义（χ2=8.57，P=0.014）。其中50～59岁年龄段中，高发区与低发区分化程度百分率比较差异有统计学意义（χ2=6.51，P=0.039）。≥70岁年龄段中，高发区与低发区分化程度百分率比较差异有统计学意义（χ2= 7.06，P=0.029）。见表2。

表1 高低发区食管鳞癌患者年龄、性别分布 n（%）

表2 高低发区男性食管鳞癌患者不同年龄组分化程度的分布 n（%）

2.3 高低发区女性食管鳞癌患者不同年龄组分化程度的分布14 335例食管鳞癌患者中，高发区女性患者2 743例，女性低发区患者2 286例。高发区与低发区食管鳞癌女性分化程度百分率比较差异有统计学意义（χ2=12.14，P=0.002）；其中40～49岁年龄段中，高发区与低发区分化程度百分率比较差异有统计学意义（χ2=9.91，P=0.007）。见表3。

表3 高低发区女性食管鳞癌患者不同年龄组分化程度的分布 n（%）

2.4 食管癌高低发区食管鳞癌分化程度与淋巴结转移的关系14 335例食管鳞癌中，随着分化程度的增加，食管鳞癌淋巴结转移率增加，差异有统计学意义（χ2=218.96，P＜0.001）。见表4。

在7 007例高发区食管鳞癌中，随着食管分化程度恶性度增加，淋巴结转移率上升明显，差异有统计学意义（χ2=123.02，P＜0.001）；在7 328例高发区食管鳞癌中，随着食管分化程度恶性度增加，淋巴结转移率上升明显，差异有统计学意义（χ2=99.82，P＜0.001）。见表4。

在7 007例高发区食管鳞癌中，随着食管分化程度恶性度增加，淋巴结转移率上升明显，相关系数r= 0.125，P＜0.001；在7 328例低发区食管鳞癌中，随着食管分化程度恶性度增加，淋巴结转移率上升明显，相关系数r=0.105，P＜0.001。见图1、2。

表4 高低发区食管鳞癌分化程度与淋巴结转移的关系 n（%）

图1 高发区食管鳞癌分化程度与淋巴结转移率的关系

图2 低发区食管鳞癌分化程度与淋巴结转移率的关系

3 讨论

本研究发现，食管癌高发区食管鳞癌患者分化程度越差，淋巴结转移率越高，两者显著相关；低发区也呈现显著相关。

在食管癌的临床与基础研究中，分化程度作为食管癌重要的组织病理学指标受到重视。肿瘤细胞分化程度越差，其恶性程度越高，瘤体生长较迅速，且易转移。我们既往研究［5］表明，有淋巴结转移患者生存期显著低于无淋巴结转移患者；随着淋巴结转移数目增加，食管癌患者生存期降低明显；与高发区患者相比，低发区患者整体生存期差，提示淋巴结转移可作为食管癌预后判断重要指标之一。国内研究［6-7］表明，与高分化食管癌相比，中分化淋巴结转移度增加3倍，中低分化增加4.5倍，未分化增加6倍。本研究结果与上述研究近似，提示食管鳞癌分化程度与淋巴结转移密切相关，分化程度可以作为食管鳞癌预后的一个重要指标。本研究发现，食管鳞癌分化程度以中分化为主，其次为低分化、高分化和未分化。本研究还发现，高发区与低发区男性食管鳞癌分化程度中，50～59岁和≥70岁年龄段有显著性差异；高发区与低发区女性食管鳞癌分化程度中，40～49岁年龄段有显著性差异，这种不同年龄与性别之间的差异，除地区环境因素自身外，还可能与患者体内激素水平的差异有关。我们既往研究［8］表明，食管癌高发区人群血清雌激素水平过低和雄激素水平过高及其比例改变可能是决定食管癌变和易感性的重要因素之一。另一研究［9］提示，食管鳞癌在1973年至2011年间变迁中，食管癌发病呈老龄化趋势，且以男性为主，女性发病逐步升高，且以≥50岁为显著，提示食管鳞癌男女发病率差异可能与体内激素水平差异有关。我们的研究表明，分化程度与性别、年龄有一定程度的关系，需要进一步进行分子遗传学的研究来阐明分化程度与年龄、性别之间内在的联系。

本研究资料数据从1973年至2013年，跨越40 a。其中，最早资料为1973年河南林县姚村卫生院（现为林州市食管癌医院）的病例资料。该院始建于1952年，是我国最早国家级食管癌防治研究基地。从其获得的食管癌临床资料分析，食管癌病理资料基本完整，包括肿瘤部位、长度、浸润深度、分化程度、肉眼类型、区域淋巴结、远处转移、生长方式、年龄、性别等，直接反映出当时我国在食管癌临床与病理诊断的水平，其包含诊断标准与国际TNM标准相近似，使得河南省食管癌重点开放实验室生物样品资料库的建立具有历史性和高水准，为进一步研究食管癌转化医学［10-11］（影响食管癌患者生存期关键因素及分子学研究、食管早期筛查方法、靶向治疗和阻断淋巴结转移等问题）奠定基础。

因此，为进一步阐述分化程度作为食管鳞癌的病理学指标，需要进一步了解分化程度和食管癌高低发区食管鳞癌患者生存期的关系；不同分化程度食管鳞癌的分子机制，可能会对进一步了解分化程度在食管癌病理分期中的意义有更大帮助［10-11］。选择适宜的分子学指标不仅会更灵敏的反映整体的分化程度，还可利用基因发生改变进一步弥补单纯病理分化程度描述的不足。

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Differentiation and Lymph Node Metastasis in the Esophageal Squamous Cell Carcinoma

Zhang Huijuan1，2，3，Zhang Peng2，Zhao Xueke2，Song Xin1，4，Huang Jia2，Yuan Guo2，4，Ji Lingfen2，Zhang Tangjuan2，Wu Minjie2，4，Yin Yanyan5，Hu Shoujia2，Lv Shuang2，4，Li Jian6，Wang Lidong1，2
（1.Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research，the Basic Medical College，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China；2.Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China；3.The Seventh People's Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450016，China；4.Cancer Research Center，Xinxiang Medical University，Xinxiang 453003，China；5.Department of Gastroenterology，the Second Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China；6.Department of Gastroenterology，the People's Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450003，China）

ObjectiveTo correlate the differentiation and lymph node metastasis in the patients with esophageal squamous cell carcinoma from the high-and the low-incidence areas for esophageal carcinoma.MethodsAll the clinical and pathological information from the 14 335 patients with esophageal squamous cell carcinoma were derived from the esophageal carcinoma biobank in Henan Key Laboratory for Fsophageal Cancer Research.Of all the patients，7 007 patients were from the high-incidence area for esophageal carcinoma and 7 328 from the low-incidence area for esophageal carcinoma.All the patients were performed surgical treatment.The detailed information，includingdifferentiation and lymph node metastasis were recorded.ResultsPredominantly，the middle differentiation was the common type for the patients with esophageal squamous cell carcinoma from both the high-and low-incidence areas for esophageal carcinoma（48%vs 61%），followed by the lower and high differentiation，the undifferentiation was very rare type for esophageal squamous cell carcinoma both in the high-and low-incidence areas for esophageal carcinoma（0.6%vs 0.4%）.The male patients with the age groups of 40-49 and 50-59 from the high-incidence area had the higher rate of high differentiation than those from the low-incidence area（P＜0.05）；furthermore，in the female patients，only those with the age group of 40-49 from the high-incidence area had higher rate of high differentiation than those from the low-incidence area（P＜0.05）.It was noteworthy that cancer cell differentiation was correlated apparently with lymph node metastasis both in the high-（r=0.125，P＜0.05）and low-incidence（r= 0.105，P＜0.05）areas for esophageal carcinoma.The poor the differentiation was，the higher the rate for lymph node metastasis（P＜0.05）.ConclusionMiddle differentiation is the predominant type for the patients with esophageal squamous cell carcinoma from both the high-and low-incidence areas for esophageal carcinoma；both the male and the female at the age group of 40-49 from the high-incidence area for esophageal carcinoma has a higher rate of high differentiation than those from the low-incidence area for esophageal carcinoma；differentiation is closely correlated with lymph node metastasis，the poorer the differentiation，the higher the rate of lymph node metastasis.

esophageal squamous cell carcinoma；degree of differentiation；lymph node metastasis；age；gender

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.05.001

R735.1

A

1673-5412（2014）05-0369-05

2014-06-12）

国家科技部863重大资助项目（编号：2012AA02A503）；国家自然科学基金委面上项目资助（编号：81472323）

张惠娟（1970-），女，硕士，副主任医师，主要从事食管癌和贲门癌癌变机制和防治的研究。F-mail：zhjpds@126.com

王立东（1958-），男，博士，教授，主要从事食管和贲门癌变机制和防治研究。F-mail：ldwang2007@126.com