酒石酸美托洛尔延迟缓释片的制备

孙小彤，谭一宁，李巧云，邹梅娟，程 刚

(沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

酒石酸美托洛尔延迟缓释片的制备

孙小彤，谭一宁，李巧云，邹梅娟，程 刚*

(沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

目的制备有机酸诱导型酒石酸美托洛尔延迟缓释片，研究影响药物释放的主要因素。方法 采用湿法制粒法制备含药片芯，在片芯中加入有机酸，片芯外依次包裹Opadry®II隔离层和Eudragit RS30D时滞层薄膜衣，通过有机酸与Eudragit RS30D发生离子交换，增大膜的通透性来制备延迟缓释片。考察了有机酸的含量和种类、时滞层包衣增重、释放介质和桨的转速等因素对药物释放的影响，并根据实验结果分析药物释放原理。结果 使用不同种类不同含量的有机酸可以得到时滞时间和释药速率不同的延迟缓释制剂，当片芯中酒石酸含量为15%(w/w)，时滞层包衣增重为6%(w/w)时，延迟缓释片的时滞时间(释放10% 的药物所需时间)约为6 h，而8、12、16 h的释放度分别为20%～35%、50%～70%、≥75%，符合睡前服药、白天缓慢释药，并且覆盖高血压发作的两个高峰期的要求。结论 通过改变有机酸的含量、种类和时滞层包衣增重可以得到适合于治疗高血压的延迟释药制剂。

药剂学；延迟缓释；有机酸诱导；酒石酸美托洛尔；体外释药

延迟起效型口服给药系统是建立在时辰药理学及时辰药动学的原理上，根据疾病发作的时间规律适时地释放有效剂量药物的一种药物释放形式。正常健康人24 h内的动态血压有一定的昼夜节律，即早上6∶00～10∶00、下午16∶00～18∶00血压最高，晚间2∶00～3∶00时血压最低。有70%伴靶器官损伤者和老年高血压患者的血压在早晨起床后随活动增多而急剧上升，故患者应在早晨起床前服药[1]。但是此时服药不方便，若在睡前服药，可能会因夜间血压过低，导致脑血栓等。因此，制备睡前服药、早晨起效的延迟释放制剂比普通制剂更适合此类患者。

酒石酸美托洛尔是选择性β1受体阻滞剂，是心血管疾病治疗的一线用药。目前，市售的美托洛尔剂型有片剂(普通片和缓释片)、胶囊剂、注射剂，尚无针对高血压和心绞痛的时辰节律性的酒石酸美托洛尔延迟缓释制剂上市。本研究制备的有机酸诱导型延迟缓释制剂的构成如下：片芯中含有药物和有机酸，外层为时滞层薄膜衣(使用渗透性包衣材料Eudragit RS)。酒石酸美托洛尔是有机酸盐，它可以与Eudragit RS发生离子交换，从而增大膜的通透性，使包衣片中的药物在一定的时滞时间后缓慢释放，但是，为了得到时滞时间和释药速率适合的制剂，需要另外加入少量的有机酸来调节药物的释放行为。本文制备的酒石酸美托洛尔延迟缓释片的制剂处方工艺简单，易于实现规模化生产。

1 仪器与材料

1.1 仪器

DP-120型单冲压片机(东港市制药设备厂)；BY300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器厂)；UV-2000 紫外-可见分光光度计(美国 Uuico 公司)；ZRS-8L 智能溶出试验仪(天津天大天发有限公司)；16 ～ 80 目(0.18～1.25 mm)标准分样筛(河北安平县分样筛总厂)；SUNG-150 型电子天平(厦门恒协电子衡器有限公司)；BS110S 分析天平(北京塞多利斯仪器系统有限公司)；LD2025型空气压缩机(龙海力霸通用机械公司)。

1.2 材料

酒石酸美托洛尔(武汉鑫佳灵生物科技有限公司)；酒石酸、柠檬酸、丁二酸(天津市博迪化工有限公司)；dl-苹果酸(天津市科密欧化学试剂有限公司)；Eudragit®RS30D(Evonik Rohm GmbH公司)；柠檬酸三乙酯(北京精求化工有限责任公司)；微晶纤维素(江苏常熟药用辅料有限公司)；Polyplasdone®XL-10(ISP Technologies, Inc.)；超细滑石粉(广西龙胜华美滑石开发有限公司)；Opadry®II(上海卡乐康包衣技术有限公司)；磷酸钠(汕头市西陇化工有限公司)；无水乙醇(山东禹王化工有限公司)；硬脂酸镁(安徽山河药用辅料有限公司)。

2 方法与结果

2.1 酒石酸美托洛尔延迟起效型缓释片的制备

2.1.1 含药片芯的制备

片芯的基础处方：每片中药物含量为40%(w/w)，酒石酸含量为15%(w/w)，微晶纤维素含量为38% (w/w)，交联聚维酮含量为5%(w/w)，硬脂酸镁含量为2%(w/w)。

制备工艺：按基础处方的配比称量药物和辅料(硬脂酸镁除外)，过80目(0.18 mm)筛混合，以65%(v/v)乙醇溶液为润湿剂，制软材，过16目(1.25 mm)筛制湿颗粒。在40 ℃ 烘箱中干燥3 h。过16目(1.25 mm)筛整粒，加入硬脂酸镁混合后压片。

2.1.2 隔离层包衣

包衣液处方：Opadry®II包衣粉用水配制成固体含量为20%(w/w)的包衣液。

制备工艺：将卡乐康的包衣粉Opadry®II过100目(0.154 mm)筛后均匀分散在水中，包衣过程中不断搅拌，待片芯表面温度达到约45 ℃ 后，控制包衣锅转速为10 ～15 r·min-1，包隔离层薄膜衣，理论包衣增重为4%(w/w)。

2.1.3 时滞层包衣

包衣液处方：Eudragit RS30D用量为40 g，柠檬酸三乙酯 2.4 g，超细滑石粉 6 g，水 72 g。

制备工艺：将超细滑石粉过100目(0.154 mm)筛后，均匀分散在柠檬酸三乙酯的水溶液中，将Eudragit RS30D均匀分散在上述溶液中即得到时滞层包衣液。包衣过程中不断搅拌，待片芯表面温度达到约37 ℃ 后，控制包衣锅转速为15 r·min-1左右，即可包裹时滞层薄膜衣，理论包衣增重为6%(w/w)。最后，将已经包裹时滞层的片剂放入50 ℃ 烘箱中老化12 h，使时滞层薄膜衣老化后即得到酒石酸美托洛尔延迟缓释片。

2.2 药物含量的测定

取10片样品研细，精密称量细粉，用水溶解，过滤，于274 nm处测定吸光度值。根据标准曲线方程：A= 0.003 8 C + 0.003 5(r=0.999 8)，计算每片中的药物含量。

2.3 体外释放度的测定

采用《中华人民共和国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法第二法的装置， 按照XD释放度测定法第二法进行测定。取本品，精密称重后放入溶出杯中，介质温度为 (37± 0.5) ℃，转速为50 r·min-1。释放介质在前2 h为750 mL盐酸(0.1 mol·L-1)，2 h后加入250 mL磷酸钠溶液(0.2 mol·L-1)，并调pH值至6.8，每小时取样10 mL，并即时补充同温度下的释放介质10 mL，样品过0.8 µm微孔滤膜，取续滤液，按照紫外-可见分光光度法在274 nm波长处测定吸光度值，根据当天的标准曲线求算不同时间的样品浓度。每个批次样品做3个平行实验，取各组的平均值计算不同时间药物的累积释放百分率。

2.4 体外药物释放的影响因素考察

2.4.1 有机酸种类对体外释药的影响

在固定片芯处方中其他组分及包衣层不变的情况下，考察片芯中的有机酸分别为琥珀酸、dl-苹果酸、酒石酸和柠檬酸时对制剂体外释药行为的影响，结果见图1。

图1 不同种类的有机酸对药物释放的影响Fig.1 Effects of different kinds of organic acid on the drug release profiles

由图1可见，加入不同的有机酸时，药物释放的快慢顺序为：琥珀酸、dl-苹果酸、酒石酸、柠檬酸，同时，时滞时间也由短到长。其中使用酒石酸的时滞时间(释放10% 的药物所需时间)为6 h，16 h时的累积释药量超过75%，符合治疗高血压的时滞要求，故选择酒石酸作为该延迟缓释制剂的有机酸。

Eudragit RS聚合物骨架中有季胺基团，根据文献报道，Eudragit RS膜在水中可以发生膨胀，其原理是：阴离子基团之间相互排斥，形成微小的孔道，水分子可通过孔道渗入膜内[2]。有机酸诱导型延迟制剂的释药机制的研究表明，释放介质通过渗透性包衣膜(Eudragit RS)上的孔道进入片芯内，使片芯中的药物和有机酸溶解，溶解出的有机酸根阴离子与Eudragit RS的氯离子发生离子交换[3-4]。由于膜周围的阴离子环境发生了改变，使膜的水化作用和渗透性均改变，进而使释药速率发生了变化。Narisawa等[3]研究了有机酸根阴离子的浓度与释放出的氯离子之间的关系，研究显示，两者呈线性正比关系，进一步证明发生了离子交换作用。使用不同的有机酸，其离子交换效率也不同，故释药行为也不同。文献报道[3-4]，有机酸的pKa1值越大，离子交换效率越高，Eudragit RS包衣膜的水化程度越大，渗透性越大，药物释放越快；除柠檬酸外(pKa1=3.13)，琥珀酸、dl-苹果酸、酒石酸的pKa1值依次为4.21、3.40、3.03，随着pKa1值的逐渐减小，药物释放依次减慢，该结果与本实验结果一致。因此，通过选用不同的有机酸或有机酸组合，可以得到不同时滞时间和不同释药速率的延迟缓释制剂。

2.4.2 酒石酸含量对体外释药的影响

在固定片芯处方中其他组分及包衣层不变的情况下，考察酒石酸的含量分别为0%、5%、10%、15% 和20%(w/w)时对制剂释药行为的影响，结果见图2。

图2 不同酒石酸含量对药物释放的影响Fig.2 Effects of different amounts of tartaric acid on the drug release profiles

由图2可见，当固定包衣增重时，随着片芯中酒石酸含量的增加，释药速率先增加后减小，在酒石酸含量为10%(w/w)时释药速率最快。但是，酒石酸含量为15%(w/w)时释药行为更加平稳，且16 h时释药量约为80%，能覆盖高血压发作的两个高峰期，故选择酒石酸含量为15%(w/w)制备该延迟缓释制剂。加入酒石酸后药物的释放速率先加快后减小，原因是：1) 离子交换使Eudragit RS膜的水化作用增强、渗透性增加、释药速率加快；2) 随着酒石酸浓度的增加，交换出的氯离子增多，膜两侧的离子浓度差变小，渗透压减小，水化程度降低，释药速率减慢。

2.4.3 时滞层包衣增重对体外释药的影响

在固定片芯处方及隔离层不变的情况下，考察时滞层Eudragit RS的理论包衣增重分别为4%、6%、8%(w/w)时对制剂释药行为的影响，结果见图3。

图3 时滞层包衣增重对药物释放的影响Fig.3 Effects of different coating levels of Eudragit RS30D on the drug release profiles

由图3可见，随着时滞层包衣增重的增加，时滞时间(释放出10% 药物所需的时间T10)也随之延长，释药速率减慢。当包衣增重为4%(w/w)时，时滞后有明显的突释；包衣增重为6%(w/w)时，释药较平稳；包衣增重为8%(w/w)时，18 h药物释放量为63%，释放过慢。由此推测，当包衣增重为4%(w/w)时，还未形成完整的包衣膜，释药过快；当包衣增重为 8%(w/w)时，包衣膜太厚，释药路径太长，药物释放也比较慢，因此选择时滞层包衣增重为 6%(w/w)制备该延迟缓释制剂。

确定最终处方为：片芯中酒石酸含量为15%(w/w)，隔离层包衣增重为4%(w/w)，时滞层包衣增重为6%(w/w)。本文制备的酒石酸美托洛尔延迟缓释制剂体外药物释放的时滞时间为6 h、16 h时释药量超过75%，因此，可以达到睡前服药、日间缓慢释药的要求。

2.4.4 工艺重现性

根据最终处方和制备工艺条件，制备了3批酒石酸美托洛尔延迟缓释片，进行体外释放度试验，结果见图4。结果显示，第一批与第二批、第一批与第三批制剂的相似因子分别为83.2和67.6，均大于50，可见本实验的制备工艺重现性良好。

图4 三批延迟缓释片的药物释放曲线(n=3)Fig.4 Drug release of three batches of delayed-onset sustained-release tablets (n=3)

2.4.5 释放介质对药物释放的影响

按最终处方和工艺制备一批酒石酸美托洛尔延迟缓释片，考察了药物在水、0.1 mol·L-1盐酸和pH 值为 6.8 的磷酸盐缓冲液(PBS)三种释放介质中的释药行为，结果见图5。

图5 释放介质对延迟缓释片药物释放的影响(n=3)Fig.5 Effects of different media on the release behaviors of the delayed-onset sustained-release tablets (n=3)

由图5可见，延迟缓释片在水中和在pH 值为 6.8 的磷酸盐缓冲液中制剂的相似因子为70.5，大于50，说明两者无显著差异；但是在0.1 mol·L-1盐酸中，该延迟缓释片的时滞时间为8 h，比在水中和pH值为 6.8的磷酸盐缓冲液中延长约2 h，且释药速率更快。因此，释放介质的最佳选择方案是，前2 h用 0.1 mol·L-1的盐酸，2 h后加入磷酸钠溶液，并调节pH值为6.8，这样更贴近人体生理环境。

2.4.6 桨转速对药物释放的影响

按最终处方和工艺制备一批酒石酸美托洛尔延迟缓释片，考察桨转速分别为50、75、100 r·min-1时对制剂释药行为的影响，结果见图6。结果显示，50 r·min-1与75 r·min-1、50 r·min-1与100 r·min-1转速下药物释放的相似因子分别为65.8和56.1，均大于50，可见转速对药物的释放没有显著影响。

图6 桨转速对延迟缓释片药物释放的影响(n=3)Fig.6 Effects of rotation speed on the release behaviors of the delayed-onset sustained-release tablets (n=3)

3 讨论

本文制备的延迟缓释片的处方中，酒石酸美托洛尔的含量为40%(w/w)，约相当于9%(w/w)的酒石酸，即药物本身参与了离子交换，实验结果显示酒石酸起到了延迟释药的效果，进一步证实了有机酸在延迟制剂中的作用。同时，有机酸诱导法也适用于非有机酸盐类药物的延迟缓释制剂的制备，例如：Narisawa等[5]制备了茶碱S型口服控释小丸；Zhang 等[4]制备了法莫替丁口服脉冲释药微丸；Bodmeier等[6]制备了盐酸地尔硫卓脉冲释药小丸。

有机酸诱导型定时给药系统的释药机制可归纳为以下3点：1) 有机酸阴离子与Eudragit RS/RL的氯离子发生离子交换，膜的亲水性改变，水化程度改变；2) 由于膜两侧的离子浓度差发生改变，渗透压受到了影响，从而影响释药速率；3) 离子交换后，有机酸的憎水基团的加入提高了膜的柔韧性，降低了膜对水化作用的斥力。

研究表明，有机酸的种类、含量组合不同，对药物释药行为的影响也不同，可根据这一特点制备适用于不同疾病的缓释制剂。在制备延迟缓释制剂的过程中发现，随着片芯中药物和有机酸含量的增加，当以水为黏合剂时，软材的黏性逐步增大，颗粒的流动性变差。考虑到药物和有机酸在乙醇中的溶解度比在水中要小，故选择不同浓度的乙醇溶液作为黏合剂，结果显示，随着药物和有机酸含量的增加，逐渐增加乙醇的浓度，可以得到流动性好、符合制剂要求的的颗粒。

[1] 匡玉霞，付晓琴，刘生友. 高血压病的最佳给药时间探讨[J].中国药师, 2008,11(9)∶1113–1114.

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Preparation of delayed-onset sustained-release metoprolol tartrate tablets

SUN Xiao-tong, TAN Yi-ning, LI Qiao-yun, ZOU Mei-juan, CHENG Gang*
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

ObjectiveTo prepare organic acid-induced type delayed-onset sustained-release metoprolol tartrate tablets and to investigate the main factors affecting the in vitro release. Methods Wet granulation compression method was used to prepare tablet core with different amount of organic acid, then the tablet cores were coated with Opadry®II as the inner coating layer and Eudragit RS30D as the outer coating layer. Delayed release effect was based on increased membrane permeability by ion eхchange between organic acid and Eudragit RS30D. The factors including organic species, content of tartaric acid, coating levels of Eudragit RS30D, media and rotation speed, which influence the release behavior, were studied. Eхplore the mechanism of “organic acid-induced type drug delivery system” from the analysis of the results. Results Multiple lag time and drug release rates were achieved using different amounts of organic acid and different kinds of organic acids. The results of the in vitro drug release tests suggest that after the lag time (time to release 10% of the drug required) of 6 h, the amounts of drug release was more than 75% within 16 h when the weight gain of time-lag layer was 6%. Conclusion Delayed-release dosage forms that suitable for the treatment of high blood pressure can be obtained by the adjustment of amounts of organic acid, kinds of organic acids and coating levels of time-lag layer.

pharmaceutics; delayed-onset sustained-release; organic acid-induce; metoprolol tartrate; in vitro drug release

R94

A

(2014)06–0185–08

(本篇责任编辑：秦 昕)

2014–04–15

孙小彤(1991-)，女(汉族)，河南周口人，硕士研究生，E-mail tongerregnot@163.com;

*通讯作者：程刚(1963-)，男(汉族)，辽宁康平人，教授，博士，博士生导师，主要从事药剂学研究，Tel.024-23986180, E-mail chenggang63@hotmail.com。