热熔挤出技术制备硝苯地平固体分散体的研究

姚 情，唐 星

(沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

热熔挤出技术制备硝苯地平固体分散体的研究

姚 情，唐 星*

(沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

目的利用热熔挤出技术制备硝苯地平固体分散体，以增加其溶出速度和溶出度。方法 分别以PVP-VA64、PVP-S630和Soluplus为载体采用热熔挤出技术制备固体分散体；利用热分析法、X-射线粉末衍射、扫描电镜和红外光谱进行表征，并按照《中华人民共和国药典》的方法测定了硝苯地平、硝苯地平与载体的物理混合物以及硝苯地平固体分散体的体外溶出度。结果硝苯地平以无定形状态存在于以PVP-VA64和PVP-S630为载体制备的固体分散体中，溶出速率和溶出度远高于以Soluplus为载体的固体分散体。结论 利用热熔挤出技术，以PVP-VA64和PVP-S630为载体制备的固体分散体可以显著提高硝苯地平的溶出速率和溶出度。

药剂学；固体分散体；硝苯地平；热熔挤出

硝苯地平是一种黄色结晶性粉末，无臭，无味，遇光不稳定。硝苯地平为二氢吡啶类钙离子内流阻滞剂或慢通道阻滞剂。经过多年的临床应用和不断地深入研究，目前硝苯地平已成为治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。由于硝苯地平在室温下、在水中的溶解度仅为10 ng·mL-1，口服生物利用度很低，而且个体差异也较大，使其临床应用受到了限制，因此，寻求一种提高硝苯地平的溶出度[1]和生物利用度的方法，同时又能适合大量生产、适合患者服用的剂型是一个亟待解决的课题。

提高难溶性药物溶出度常用的方法有微粉化技术和固体分散技术。药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果[2]；固体分散技术在改善药物溶出方面有着突出的效果，但由于制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题[3]，使得工业化推广难度较大。热熔挤出技术(hot-melt eхtrusion technique, HME)是固体分散体技术中的一种，其工艺简单、自动化程度高，该项技术不使用有机溶剂，克服了溶剂残留问题，又因其独特的混合机理，使药物在载体中能够高度分散。通过优选载体，可以使药物以无定形状态分散在载体中，或者是以分子状态溶解在载体中，因此，HME技术用于提高难溶性药物的溶出度，进而在提高药物的生物利用度方面有着明显的优势[4]。

本研究采用HME技术, 分别以PVP-VA64、PVP-S630和Soluplus三种水溶性载体制备硝苯地平固体分散体，并采用差示扫描量热(DSC)法、粉末X-射线衍射(XPRD)法，以及红外光谱(IR)法对三种固体分散体进行了表征。结果显示，硝苯地平与PVP-VA64和PVP-S630载体间有分子间作用力，药物以无定形状态分散在载体中，使药物的溶出度大大提高，而在Soluplus为载体的固体分散体中，硝苯地平与载体无明显的分子间作用力，药物以部分微晶形式分散于载体中，药物的溶出速率和溶出度均比在另外两种载体中要小。

1 仪器与试药

1.1 仪器

同向双螺杆挤出机TE–20(德国科倍隆–南京科亚分公司)；FA–1104 电子天平(上海民桥精密科学仪器有限公司)；DSC–60差示扫描量热分析仪(日本岛津公司)；热重分析仪TGA–50(日本岛津公司)；D/Maх–2400型X–射线荧光光谱仪(日本理学株式会社)；Bruker 6–55型红外光谱仪(德国布鲁克光谱仪器公司)；热TM–1000型扫描电镜(日本日立公司)；ZRS–8G药物溶出度仪(天大天发科技有限公司)；HITACHI L–2000高效液相色谱仪(日本日立公司)。

1.2 试药

原料硝苯地平(NFP，天津中安药业股份有限公司，批号：TN2011130)；PVP-VA64(德国巴斯夫公司)；PVP-S630(上海卡乐康公司)；Soluplus(德国巴斯夫公司)。其他试剂为色谱纯或分析纯。

2 方法

2.1 物理混合物和固体分散体的制备

分别精密称取硝苯地平、PVP-VA64、PVP-S630 和 Soluplus( NFP 与载体的质量比为 3∶7)，并在聚乙烯袋中混合 10 min，即得物理混合物 PM-VA64、PM-S630、PM-Solu。设定同向双螺杆挤出机各区段至机头的温度依次为 120 ℃→180 ℃→180 ℃→180 ℃，螺杆转速为 40 r·min-1，将硝苯地平与载体的物理混合物 200 g 置于加料斗中，物料经挤出后由机头模孔以条状物形状挤出。将挤出物盛接于铝盘中，室温冷却，粉碎，过 80 目(0.180 mm)筛，得到固体分散体 SD-VA64、SD-S630 和SD-Solu，备用。

2.2 溶解度参数的计算

药物和载体之间的相容性是影响热熔挤出效果的一个关键因素。 相容性是指药物和载体之间在不发生化学作用的前提下，分子间相互作用强弱的一个指标。近年来，由 Hildebrand 提出的溶解度参数与热力学及光谱学的研究发现，溶解度参数可以精确评价化合物之间的相容性。Hansen 等又进一步提出了溶解度参数的计算法，即：将化合物的液态内聚能视为色散力、极性力和氢键三种分子间作用力贡献之和，其表达式如下：δ2t =δ2d +δ2p +δ2h。其中，δ2t 为总溶解度参数，δ2d 为色散溶解度参数，δ2p 为极性溶解度参数，δ2h 为氢键溶解度参数Fd、Fp、Ed 分别代表色散力、偶极相互作用、氢键相互作用，V 是药物的摩尔体积或聚合物的重复结构单元的体积。一般认为当两种化合物的溶解度参数差时，两者会显示出良好的相容性，而当时两种物质很可能不会相容。

2.3 固体分散体的表征

2.3.1 差示扫描量热(DSC)法

采用 DSC–60 差示扫描量热(differential scanning calorimetry，DSC)分析仪进行测定。取硝苯地平原料药或硝苯地平固体分散体适量，置于分析仪的铝盘中，以氧化铝为参比物，置氮气流中，温度从 30 ～ 200 ℃，以 5 ℃·min-1的速率升温扫描。

2.3.2 红外光谱( FT-IR)法

采用红外光谱法分析药物分子和辅料分子之间的相互作用。波数范围为4 000～400cm-1，溴化钾压片法。

2.3.3 X-射线粉末衍射(XPRD)法

工作条件：CuKa 靶石墨单色器衍射束单色比，高压 56 kV，单流 182 mA，扫描 2θ 角度为 5～45 °，扫描速度为 0.2 °·min-1。

2.3.4 扫描电镜(SEM)法

将硝苯地平及其固体分散体黏附于铝台表面，表面喷金后，采用 5 kV 的加速电压扫描其表面，并进行拍照。

2.4 体外溶出度的测定

取硝苯地平 30 mg 及含有相同量药物的物理混合物、固体分散体，采用《中华人民共和国药典》2010 年版二部附录 XC 规定的溶出度测定项下第二法装置，以脱气的蒸馏水为溶出介质，水浴温度为（37±0.5）°C，转速为 100 r·min-1。分别于 5、15、30、45、60、120 min 取样 5 mL，同时补加同温度介质 5 mL，用 0.8 μm 的滤头过滤，得到续滤液备用。采用 HPLC 法测定各样品中硝苯地平的含量，计算药物累积释放百分率。测定波长为 235 nm，流动相为甲醇-水(体积比 55 ∶ 45)，流速为 1.0 mL·min-1。

3 结果与讨论

3.1 硝苯地平热稳定性和熔点

药物的熔点和热稳定性是药物进行热熔挤出操作时需要明确的重要参数和性质。药物的热稳定性决定着药物是否可以应用热熔挤出技术进行前处理，而挤出温度的确定和载体的选择都要根据药物的熔点、热稳定性来进行筛选。硝苯地平原料药的热重分析(TGA)及差示扫描量热分析(DSC)测试结果见图 1。结果显示，药物在 176 ℃ 附近有一明显的吸热峰，即为药物的熔点；TGA 图显示药物从 200 ℃ 开始失重，因此药物在处方研究过程中温度应低于 200 ℃，结合 TGA、DSC 的结果，最终选择热熔挤出温度为 180 ℃。

图 1 硝苯地平的热分析结果(a DSC；b TGA)Fig.1 Thermograms of NFP(a DSC；b TGA)

3.2 三种载体的溶解度参数值

根据溶解度参数原理计算硝苯地平和三种水溶性载体 PVP-VA64、PVP-S630、Soluplus 的溶解度参数值(表 1)。结果显示，三种水溶性载体与硝苯地平的溶解度参数之差Δδt 均小于7，表明三种载体材料与硝苯地平有较好的相容性，适合用作固体分散体的载体。

表 1 药物和聚合物载体的溶解度参数计算Table 1 Calculated solubility parameters of NFP and polymers

3.3 固体分散体的物相鉴别

3.3.1 差示扫描量热(DSC)分析

原料硝苯地平、硝苯地平与三种载体的物理混合物(PM)和硝苯地平与载体的固体分散体(SD)的DSC 测定结果见图 2。由图 2 可知，硝苯地平的物理混合物均有结晶峰存在，但是在水溶性载体作用下，其结晶峰位置较原料药有所提前。在以VA64和S630水溶性载体形成的固体分散体中，药物的结晶峰消失，并且有明显的玻璃态转变点，分别为78.9 ℃和73.8 ℃；而在Soluplus为载体的固体分散体中，其玻璃化转化温度为79.8 ℃，但是在171.8 ℃ 左右仍然有一个小熔融峰存在，表明硝苯地平在Soluplus载体中部分以微晶状态存在。

图 2 硝苯地平、物理混合物和固体分散体的DSC图谱Fig.2 DSC thermograms of NFP, SD and PM

3.3.2 X-射线粉末衍射(XPRD)分析

原料硝苯地平、硝苯地平与三种载体的物理混合物(PM)和硝苯地平与载体的固体分散体(SD)的XPRD 测定结果见图 3。由图 3 可见，硝苯地平为典型的晶体化合物，在 8.086°、10.392°、11.746°、14.637°、16.208°、17.010°、19.550°、24.597° 处均存在明显的晶体衍射峰。在物理混合物中，药物的结晶峰都存在，而在固体分散体中，药物的衍射峰消失，呈现载体性质。结合 DSC 的结果可知，在 VA64 和 S630 载体中，药物在固体分散体中以无定形状态存在。由于 XPRD 的仪器灵敏度较低，一般认为在结晶物质低于 10% 时无法检测，而在 SD-Solu 中硝苯地平以部分微晶形式存在，含量较低，故也没有明显的晶体衍射峰。

图 3 硝苯地平、物理混合物和固体分散体的XPRD图谱Fig.3 X-ray diffraction patterns of NFP, SD and PM

3.3.3 红外光谱 ( FT-IR)分析

原料硝苯地平、硝苯地平与三种载体的物理混合物(PM)和硝苯地平与载体的固体分散体(SD)的FT-IR 测定结果见图 4。由图 4可见，在SD-VA64和SD-S630中，药物的C=O特征峰从1 679 cm-1红移至1 681 cm-1，且峰形变宽，强度变弱，此外3 331 cm-1处的N-H峰在固体分散体中消失，提示在这两种固体分散体中，药物和载体之间存在着分子间作用力。而SD-Solu与PM-Solu相比无明显的峰位移动，表明硝苯地平与Soluplus在热熔挤出之后，两者并未产生分子间作用力或者是相互分子间作用力较小。

图 4 硝苯地平、物理混合物和固体分散体的红外光谱图Fig.4 FT-IR spectra of NFP, SD and PM

3.3.4 扫描电镜(SEM)分析

原料硝苯地平、硝苯地平与三种载体的固体分散体(SD)的 SEM 观测结果见图 5。

图 5 硝苯地平和固体分散体的SEM照片Fig.5 SEM images of NFP and SD

3.4 固体分散体的溶出度

原料硝苯地平、硝苯地平与三种载体的物理混合物(PM)和硝苯地平与载体的固体分散体(SD)的体外溶出度测定结果见图 6。

图 6 硝苯地平、物理混合物和固体分散体的溶出曲线图Fig.6 Dissolution profiles of NFP, PM and SD

从溶出结果可知，硝苯地平原料在水中、120 min内仅溶出10%，而三种物理混合物和固体分散体的溶出度均有显著提高。其中，SD-VA64、SD-S630的溶出度最高，在15 min即可达到全部释放，远远高于不能完全释放的PM-VA64和PM-S630。而以Soluplus为载体制备的SD-Solu在120 min可释放80%，较其物理混合物的42% 也有明显提高。说明以PVP-VA64、PVP-S630、Soluplus为载体制备的固体分散体均能提高硝苯地平的溶出速率和溶出度，但是SD-Solu与SD-VA64和SD-S630相比，其溶出速率和溶出度均较低。这可能是由于Soluplus与药物分子间无明显分子间作用力，在30% 载药量情况下就有结晶态的硝苯地平存在，限制了其溶出能力的提高和改善。

4 结论

本研究以溶解度参数验证了硝苯地平与PVP-VA64、PVP-S630和Soluplus的相容性。采用热熔挤出法制备的固体分散体经X-射线粉末衍射、扫描电镜和红外光谱鉴别药物在载体中的状态，证明了在PVP-VA64、PVP-S630载体中硝苯地平是以无定形状态存在，且与载体有分子间作用力存在；而在与Soluplus的固体分散体中，一部分药物以微晶状态存在。体外溶出度试验结果表明，所选择的3种固体分散体均可以增加药物的溶出速率和溶出度，而且PVP-VA64和PVP-S630比Soluplus效果更佳明显，说明PVP-VA64和PVP-S630更适合作为硝苯地平利用热熔挤出法制备固体分散体的载体。

参考文献：

[1] EMARA L H, BADR R M, ABD ELBARY A. Improving the dissolution and bioavailability of nifedipine using solid dispersions and solubilizers[J]. Drug Dev Ind Pharm, 2002, 28(7)∶ 795–807.

[2] LEUNER C, DRESSMAN J. Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2000, 50(1)∶ 47–60.

[3] 杨睿,唐星,黄惠锋. 热熔挤出技术提高水飞蓟素溶出度的初步研究[J]. 中国新药杂志,2005,14(11)∶1305–1308.

[4] 杨睿,唐星,黄惠锋. 热熔挤出技术及其在药物传递系统中的应用[J]. 中国新药杂志,2007,16(4)∶279–284.

Study on nifedipine solid dispersion prepared by hot-melt extrusion

YAO Qing, TANG Xing*
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

ObjectiveTo prepare and characterize solid dispersions of nifedipine with PVP-VA64，PVP-S630 and Soluplus with the intention to improve the dissolution profiles of nifedipine. Methods The solid dispersions were prepared by hot-melt eхtrusion. The properties of the solid dispersions was evaluated by DSC, XPRD, IR, SEM and dissolution studies. Results The results indicated that nifedipine was in the amorphous state when dispersed in the SD-VA64 or SD-S630, and partially in microcrystal state in the SD-Solu. The solid dispersions of nifedipine with PVP-VA64 and PVP-S630 markedly enhanced drug dissolution compared with pure nifedipine, physical miхture. Conclusions Dissolution of nifedipine was improved in solid dispersion using PVP-VA64 and PVP-S630 prepared by hot-melt eхtrusion.

∶pharmaceutics; solid dispersion; nifedipine; hot-melt eхtrusion

R94

A

（2014）06–0177–08

(本篇责任编辑：秦 昕)

2014–03–19

姚情(1987–), 女(汉族), 浙江嘉兴人, 硕士研究生, Tel. 13504995261，E-mail yqpharm@163.com;

*通讯作者：唐星(1964– ), 男(汉族), 陕西商县人, 教授, 主要从事口服微粒缓控释制剂、中药有效成分纯品小分子注射剂、载药脂肪乳剂、口服速释制剂、难溶性药物前处理等方面的研究，Tel. 024–23986343, E-mail tangpharm@sina.com。