针灸随机对照试验质量控制方法探讨

李洪皎,何丽云,刘志顺,艾艳珂,文天才,刘保延



针灸随机对照试验质量控制方法探讨

李洪皎1,何丽云1,刘志顺2,艾艳珂1,文天才1,刘保延3

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京 100700;2.中国中医科学院广安门医院,北京 100053;3.中国中医科学院,北京 100700)

临床研究质量控制是临床研究科学性和伦理性的重要保障,国家“十一五”项目“重大疑难疾病中医防治研究”初步形成了中医药物干预临床研究的质量控制内容与方法。针灸随机对照试验因其自身特点,其质量控制内容和方法有别于药物干预试验,现场和远程质量控制交互的方法有利于全面控制其质量影响因素,充分利用现场的优势开展干预措施和结局评价的盲态性和规范性监察,利用远程质控实时性开展系列SOP和入组数量等内容监察。在现场质控中可采用访谈法和抽样调查法进行质控内容的监察;采用三级监察的现场质控,考虑现场可行性,一级质控重点进行原始病历和CRF表的核查,即原始病历填写是否真实,CRF表填写是否真实、更改是否规范;二级监查其临床专业性强,重点在于受试者真实性和干预措施规范性两方面现场监查,兼顾其他质控内容;三级稽查为覆盖所有质量影响因素的现场稽查,重点在于围绕干预措施和结局评价进行稽查。

针灸疗法;质量控制方法;现场质量控制;远程质量控制;三级监察;访谈法

临床研究质量控制是临床研究科学性和伦理性的重要保障,在GCP原则、FDA视察规制、ICHQ9、E6、E8等系列均对其内容做出了规定。同时我国学者也认识到大规模临床试验所涉及到的分中心多,研究时间长,样本量大,其质量控制尤为重要[1]。有学者提出国家主导、多方参与,共同促进中医临床研究整体水平提高的方法[2]。国家“十一五”项目“重大疑难疾病中医防治研究”设立了质量控制研究组,进一步促进了中医质量控制的发展,初步形成了中医药物干预临床研究的质量控制内容与方法。综合目前中医临床研究质量控制文献分析,可见在中医质量控制内容和方法上有一定进展,但是在干预措施为针灸的质量控制方面文献报道尚少。

中国医学文献服务系统,以“中医临床研究”or“针灸”or“针刺治疗”和“质量控制”为缺省词,搜索文献148篇,排除药物质量控制的文献121篇,文献质量控制1篇,涉及临床研究质量控制文献共计26篇。详见表1。

表1 中医临床研究质量控制文献研究内容分类

注:药物干预的文献23篇,针灸干预的文献3篇

然而针灸随机对照试验不同于药物干预临床试验,其质量控制内容和方法也有别于药物干预临床试验。针灸随机对照试验中,其干预实施者成为影响试验结果的因素之一。有学者提出基于技能的随机对照试验[3-4],即在对受试者进行随机分组时,充分考虑到干预实施者之间的经验和技能的差异,并将其作为分组的重要因素。

目前技能型随机对照试验的实际应用在国际上还较少见,同时考虑针灸试验多选择第三方盲态评价,而保证结局评价者的盲态性和评价的规范性也成为控制研究质量的重要内容,笔者提出基于PICOST的针灸随机对照试验现场质量控制内容,本文将对针灸随机对照试验质量控制方法进行一些讨论。

1 现场质控与远程质控交互的质控方法

在“十一五”课题中我们总结了现场质控与远程质控交互的质量控制方法[5],该方法仍适用于针灸随机对照试验中,但由于针灸随机对照试验其质量影响因素与药物干预的临床研究不完全相同,尤其干预措施者和结局评价者对针灸研究有重要影响,而现场质量控制因其可以面对面的接触干预实施者、结局评价者,监察其实际研究过程或者现场模拟研究过程,在控制干预实施及结局评价这两个影响研究质量的重要因素中具有优势。远程质量控制是指通过数据管理平台、电子邮件、传真、电话等通讯方式对课题临床研究中心开展的针对影响课题质量的问题进行监查。其中数据管理平台应用中国中医科学院中医临床基础医学研究所评价中心研发的数据管理系统,临床课题组收集的所有研究数据,由临床评价中心进行数据管理,采用经过标准化的数据采集与处理程序,按随访时点报告研究数据,及时答复数据管理中心发出的疑问,以保证研究数据的真实、规范、准确、完整与及时。针灸随机对照试验现场质量控制与远程质量控制内容分列见表2。

表2 针灸随机对照试验现场质量控制与远程质量控制内容对比

现场质控中可采取的方法有抽样调查和访谈法。针对质控内容采取抽样方法了解原始病历质量、受试者真实性、CRF填写等情况,调查数量由于质控级别不同而不完全相同,可根据现场质控计划安排,如常规稽查,一般在研究启动期,纳入病例较少时应进行100%病例的监查,以充分了解研究质量;此次在“十二五”课题“针灸临床疗效评价共性技术与数据管理研究”中,根据我们在“十一五”“中医药防治重大疑难疾病综合治疗方案优化与临床评价共性技术和质量控制研究”,稽查要求完成研究总病例数30%的经验,研究实施期和结束前期通常进行20%～30%的病例稽查。但是如果是重点稽查则应根据实际情况进行调查数量的安排。现场监查的数量要求尽量覆盖更多的病例,而一级质量控制人员重点在原始资料的核查,应该做到100%原始资料和CRF的核查。

针灸随机对照试验中其干预实施者和结局评价者是研究质量重要影响因素,访谈干预实施者和结局评价者,以了解其是否按照SOP进行研究。可采用个别访谈法,选择干预实施者和结局评价者,进行半结构式访谈。具体访谈提纲见表3。

表3 现场访谈提纲

远程质控方法,主要是通过数据管理系统、电子邮件、传真、电话等方法进行。其中电子邮件、传真、电话等方法为日常工作常用,需要注意的是质量控制人员在利用相应方法进行远程质控的同时,需要整理相应内容,以电子、录音、纸质等方式记录和保存,并根据远程质控结果,决定是否有必要开展重点稽查或者调整常规稽查的时间安排。数据管理系统为远程质控提供很大的便捷,目前数据管理系统内容广泛,与中央随机系统和质量控制构成了临床研究的3个共性技术平台,本中心已有数篇相关文章[5-7]发表,本文不再赘述。

2 三级监察在针灸随机对照试验现场质控中的应用

目前我国和国际上一般采用四级监察,即一级质量控制,二级监查,三级稽查,四级视察。视察一般由国家药监部门或者项目管理部门进行,因此我们在“十二五”课题“针灸临床疗效评价共性技术与数据管理研究”中采用了三级监察。考虑到实际工作量和可行性,我们在三级监察的内容上各有侧重,分述如下。

2.1 一级质量控制

多中心临床研究中,每个临床分中心是进行质量控制的第一线,为了形成课题组内部浓厚的质量控制意识,除了对所有参与临床研究的人员提出有关质量要求外,还要有专人负责分中心的具体质控工作。为此,通常由各临床分中心负责人任命一名质控员,负责本中心的质控工作。质控员的职责是依据质控清单对本单位全部研究数据的记录、数据报告、干预措施的管理及不良事件等进行检查,并将检查结果提交分中心负责人定期审核并签字,对存在的问题采取相应的措施及时处理。

我们在“十二五”课题“针灸临床疗效评价共性技术与数据管理研究”中,考虑到临床中心的工作量,要求一级质控人员重点进行原始病历和CRF表的核查,即原始病历填写是否真实,CRF表填写是否真实、更改是否规范。

2.2 二级监查

临床研究课题负责单位的课题负责人对本课题临床研究的质量控制负责。课题负责人要委派监查员,制定监查计划和监查程序,以保证研究的实施遵循研究方案和GCP的各项原则,并保证研究数据准确、完整,并能由源文件证实。监查员应对全部研究记录进行现场数据确证,并能进行电子病历报告表与源文件数据一致性的检查。监查员访视频率应能保证临床研究质量控制的需要。课题负责人应审核监查报告并签字。

在“十二五”课题“针灸临床疗效评价共性技术与数据管理研究”中,由于监查员由临床研究单位派出,其临床专业性强,因此要求监查员重点进行受试者真实性和干预措施规范性两方面现场监查,兼顾上述其他监查内容。

2.3 三级稽查

独立的稽查属于第三方的质量检查,优点是客观。稽查可由项目组织管理部门或课题负责单位委托专门的组织或单位承担。受托单位负责委派稽查员,制定稽查计划和稽查程序。稽查的目的是评价课题各参加单位的临床研究质量控制体系是否有效运行,研究的实施是否遵循研究方案、SOP和GCP。稽查员还应抽查一定样本量的研究病历与电子病历报告表数据核对,并定期向项目管理部门提交稽查报告。

评价中心承担了在“十二五”课题“针灸临床疗效评价共性技术与数据管理研究”中的稽查任务,在该课题实施中,评价中心的质控团队人员知识结构包含了临床专业、统计专业、数据管理专业,稽查计划覆盖上述所有质量影响因素的现场稽查,重点在于围绕干预措施和结局评价进行稽查,考虑到本中心既往的稽查任务为药物干预的临床研究,加强本团队的质量控制专业培训和针灸干预相关内容培训。

3 质控团队的建立

上面已介绍了三级监察中各级质控人员的指派和工作内容,这里主要介绍稽查团队的建立。

我们中心在组建稽查团队时主要考虑知识结构和沟通协调能力两个因素。在知识结构上,有丰富临床医学知识、检验学知识、卫生统计学知识、卫生毒理学知识、医学伦理学知识和数据管理知识。除此外,由于现场稽查的工作中面对的不仅是研究档案,还有研究负责人和主要研究者,因此我们要求团队人员具有较强的沟通能力和协调能力。为此我们进行了GCP培训、稽查计划与稽查清单培训、针灸方案培训。

4 小结

针灸随机对照试验因其自身特点,其质量控制内容和方法有别于药物干预试验,现场和远程质量控制交互的方法有利于全面控制其质量影响因素,充分利用现场的优势开展干预措施和结局评价的盲态性和规范性监察,利用远程质控实时性开展系列SOP和研究入组数量等内容监察。在现场质控中采用访谈法和抽样调查法进行质控内容的监察;采用三级监察的现场质控,一级质控重点进行原始病历和CRF表的核查,即原始病历填写是否真实,CRF表填写是否真实、更改是否规范;二级监查其临床专业性强,重点在于受试者真实性和干预措施规范性两方面现场监查,兼顾其他质控内容;三级稽查为覆盖所有质量影响因素的现场稽查,重点在于围绕干预措施和结局评价进行稽查。但干预措施其本身的质量控制存在难度,如操作者选取穴位时的主观性很强,不同操作者之间和同一操作者每次选取的穴位很难在同一精确位置上[8]。现场监察时如何评价取穴的准确性和针刺刺激量等细节性问题需要在研究中进一步思考和总结。

[1] 马丽媛,王文.大规模临床研究的质量控制[J].中国临床药理学与治疗学,2010,15(1):106-109.

[2] 商洪才,张伯礼.提出国家主导、多方参与,共同促进中医临床研究整体水平提高的方法[J].中国循证医学杂志,2010,10(6):640- 641.

[3] 吴小红,赵晓峰,王舒.以专业技能为基础的随机对照试验在针灸临床研究中的应用[J].中国针灸,2010,30(4):319-321.

[4] 刘智君,费宇彤,邢建民,等.技能型随机对照试验方法及其在针灸临床研究中的设计与应用[J].中国针灸,2012,32(5):455-458.

[5] 李洪皎,何丽云,文天才,等.现场与远程交互的中医临床研究质量控制方法[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(20):269-272.

[6] 李洪皎,何丽云,刘为民,等.中医临床研究中不良事件记录及其重要意义初探[J].中医杂志,2011,52(5)374-375,379

[7] 闫世艳,姚晨,夏结来,刘保延.最小化法使用常规统计检验方法的探讨[J].中国卫生统计,2008,25(6)583-589

[8] 刘志顺,王扬,贾宝辉.针刺临床试验的质量控制[J].中国针灸, 2009,29(7):577-579.

Exploration of Quality Control Methods for Randomized Controlled Acupuncture Trials

-1,-1,-2,-1,-1,-3.

1.,100700,; 2.,100053,; 3.,100700,

Quality control of clinical studies is an important guarantee of their scientificalness and ethicality. National “Eleven Five” project “A study on prevention and treatment of important refractory diseases by traditional Chinese medicine” preliminarily developed the contents and methods of quality control of clinical studies on Chinese herbal medicine intervention. Randomized controlled acupuncture trials are different from medication intervention trials in the contents and methods of quality control because of their own characteristics. Alternate on-the-spot and remote quality control methods help complete control of factors influencing their qualities, full use of on-the-spot advantages to inspect blind methods for and standardization of intervention measures and outcomes assessment and use of real-time remote quality control to inspect serial SOP and group enrollments. In on-the-spot quality control, an interview method and a sampling survey method can be used to inspect the contents of quality control. Considering the feasibility during use of three-level on-the-spot quality control, first-level quality control focuses on checking the original case history and CRF, i.e. whether the original case history was truly written, and whether CRF was truly filled out and whether the change is standardized. Second-level inspection that involves clinical specialty focuses on two aspects of on-the-spot inspection: the truth of subjects and standardization of intervention measures and also includes other contents of quality control. Third-level on-the-spot inspection covers all factors that influence quality and focuses on checking intervention measures and outcomes assessment.

Acupuncture therapy; Quality control method; On-the-spot quality control; Remote quality control; Three-level inspection; Interview method

1005-0957(2014)03-0270-04

R245

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2014.03.0270

2013-10-28

国家科技部“十二五”科技支撑项目(2012BAI24B02)

李洪皎(1977 - ),女,副研究员

刘保延(1955 - ),男,主任医师,研究员,E-mail:liuby5505@ 139.com