长春瑞滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌疗效观察

徐正阳，袁祖国，周涛琪，杨辉，袁光波，任瑞平

（宁波市鄞州人民医院 肿瘤放化疗中心，浙江 宁波 315040）

乳腺癌是引起女性死亡的最常见的一种恶性肿瘤[1-2]，近年来发病率在我国呈上升趋势。晚期乳腺癌患者经过多方案治疗后，再次治疗效果差[3]，尤其是在蒽环类、紫杉类治疗后，目前尚无标准的治疗方案。近年有研究报道称长春瑞滨联合卡培他滨方案对于蒽环类、紫杉类治疗后复发转移乳腺癌有较好疗效[4-5]。笔者回顾性分析鄞州人民医院2009年1月至2013年1月收治的46例晚期乳腺癌患者的临床资料，观察采用卡培他滨联合长春瑞滨方案的治疗效果和不良反应，以期为该类患者提供有益的治疗经验。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本组经病理组织学或细胞学检查确诊的晚期乳腺癌患者共46例，均为女性，年龄34～68岁，中位年龄为53岁；病程2～11年；43例有多部位病灶，其中骨转移36例，肺转移25例，肝转移16例，淋巴结转移12例，胸壁复发或皮肤转移3例，2例胸膜转移合并胸腔积液，3例为单脏器转移；无局部治疗指征，至少有1个可测量病灶，预计生存期≥3个月；所有患者均使用过蒽环类或紫杉类药物治疗，其中辅助蒽环类治疗42例，解救中使用蒽环类治疗4例，辅助紫杉类治疗38例，解救中使用紫杉类治疗31例；东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0～2分；雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性34例，ER和PR均阴性12例；免疫组织化学检测：Her-2（+++）11例，Her-2（++）9例，Her-2（-～+）26例；在9例Her-2（++）中CISH或FISH检测阳性4例，阴性3例，有2例未行检测。见表1。

1.2 治疗方法 长春瑞滨25 mg/m2于第1、第8天静脉滴注；卡培他滨2 000 mg/（m2·d），分早晚两次于餐后30 min温开水送服，连用14 d，休息7 d，21 d为一周期。化疗前和化疗期间均常规应用5-羟色胺3（5-HT3）拮抗剂预防消化道反应，如化疗后出现II度以上的骨髓抑制，在下一次化疗48 h后给予常规注射粒细胞集落刺激因子支持，每3周重复，治疗结束2周期后评价疗效及不良反应。

表1 46例患者的一般情况

1.3 疗效评价及不良反应判断标准 疗效评价根据实体瘤缓解评估标准（RECIST）[6]，目标病灶的评价包括完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD），疾病进展（PD），有效率（RR）为CR+PR，疾病控制率（DCR）为CR+PR+SD。在随访过程中观察到的疾病进展时间（TTP）是指化疗开始至疾病出现进展或死亡的时间。不良反应按照美国国立癌症研究所（NCI）抗癌药物不良反应分度标准分为I～IV度。

1.4 随访 截止随访日期为2013年6月30日。46例患者中有2例失访，随访率为95.7%，失访者按死亡计算。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS 13.0统计软件包进行数据分析，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，分类资料均以百分比进行描述。

2 结果

2.1 疗效 46例患者共完成225个周期化疗（其中5例2个周期，3例3个周期，9例4个周期，8例5个周期，19例6个周期和2例8个周期），中位化疗周期为5个周期。均可评价疗效和不良反应，CR 2例，PR 17例，SD 17例，PD 10例，RR为41.3%（19/46），DCR为78.3%（36/46）；1年生存率为70.6%，3年生存率为27.6%，中位TTP为8.3个月（2～20个月），中位总生存时间（OS）为19.2个月（见图1）。至随访结束，仍有15例患者生存。

图1 46例乳腺癌患者的生存曲线

2.2 不良反应 长春瑞滨联合卡培他滨方案的主要不良反应为血液学毒性、手足综合征、消化道反应和外周静脉炎。血液学毒性多为I～II级，有1例患者化疗后因出现IV度血液学毒性化疗药物剂量减少20%。手足综合征临床表现为指趾末端肿胀、疼痛、感觉麻木、迟钝、皮肤粗糙以及皲裂，在化疗期间口服大剂量维生素B6片能明显减轻反应程度。本组手足综合征大多数为I～II级，III级发生率为8.7%（4/46）。消化道反应主要为恶心、呕吐，大多数为I～II级，III级发生率为10.9%，经5-HT3拮抗剂处理能缓解。外周静脉炎均为I～II级，主要是因为我科在化疗患者中大规模使用中心静脉留置管，不但降低了化疗导致外周静脉炎的发生率，而且减轻了已经发生外周静脉炎患者的严重程度。其他少见的不良反应有腹泻、疲劳、头晕、嗜睡等，本组未出现肾功能异常和心脏损伤的病例。见表2。

表2 46例长春瑞滨联合卡培他滨方案的主要不良反应 n(%)

3 讨论

目前，蒽环类和紫杉类药物是乳腺癌治疗最有效的药物之一[7]，已得到广泛认同。随着病情的进展，晚期乳腺癌均会经过多疗程、多方案的化疗，对于经过蒽环类和紫杉类药物治疗失败的复发转移乳腺癌患者，临床上尚无标准的治疗方案，故化疗药物和方案的选择至关重要[8]。

长春瑞滨是新型半合成的生物碱类药物，通过阻滞微管蛋白的聚合，使微管解聚而使细胞分裂停止于有丝分裂中期，从而产生抗肿瘤作用，且与蒽环类和紫杉类无交叉耐药。卡培他滨是一种肿瘤内活化的口服5-Fu前体药物，经过肝脏和肿瘤细胞中三种酶催化的一系列反应转化为5-Fu来发挥抗肿瘤作用，其代谢最后一步所需要的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）在乳腺癌组织中的浓度明显高于正常组织[9]，因而此药在乳腺肿瘤部位有更高的活性，对乳腺癌细胞的细胞毒作用具有较高的选择性，减轻了对乳腺癌患者的不良反应。据报道卡培他滨单药治疗的中位生存期为10.1～20.2个月，缓解率为15%～29%，其效果仅次于蒽环类及紫杉类单药治疗[10-11]。鉴于卡培他滨较高的缓解率和安全性，其在临床上广泛应用于乳腺癌的联合治疗。

临床资料显示，卡培他滨和长春瑞滨联合应用有协同作用，且无交叉耐药发生。陆永奎等[12]报道采用卡培他滨和长春瑞滨联合二线治疗紫杉类及蒽环类失败复发转移性乳腺癌32例，RR为53.1%，DCR为87.5%；Ghosn等[13]报道了长春瑞滨联合卡培他滨治疗73例复发转移性乳腺癌的效果，其RR达68%；唐黎等[14]采用卡培他滨和长春瑞滨治疗复发转移性乳腺癌，RR为47.2%，DCR为75%。本组46例患者RR为41.3%，DCR为78.3%，与上述文献报道结果相似；中位TTP时间为8.3个月，较左丽等[15]用长春瑞滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌6.7个月的TTP时间长，可能与本组患者一般状况较好（ECOG评分0～1分者占到78.1%）和转移部位相关，左丽等[15]的研究中脑转移的患者TTP时间仅为2.5个月，而本组无脑转移患者，间接提示该方案对脑转移的患者可能疗效不佳。当然转移性乳腺癌的疗效还与患者的激素受体情况、Her-2、病理类型、年龄[16]等多种因素相关。

该方案不良反应主要为手足综合征、血液学毒性、消化道反应和外周静脉炎。手足综合征考虑主要为卡培他滨在肢体皮肤内活化代谢后的反应，经口服维生素B6、外涂护肤霜能明显减轻；骨髓抑制多为I～II度，经过粒细胞集落刺激因子处理后好转，只有1例患者因出现IV度血液学毒性化疗药物剂量减少20%；恶心、呕吐反应经5-HT3拮抗剂和地西泮处理后能缓解；该方案无治疗相关性死亡病例，反应总体较轻，患者可耐受。

综上所述，长春瑞滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌患者有较好的疗效，不良反应可耐受，值得临床推荐使用于紫杉类和蒽环类治疗失败的晚期乳腺癌患者。

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