子宫肌瘤患者雌激素水平对凝血纤溶功能的影响及其临床意义

谢耀盛，王明山，金艳慧，杨丽红

（温州医科大学附属第一医院 医学检验中心，浙江 温州 325015）

子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤，其好发于生育年龄，青春期前少见，绝经后萎缩或消退，提示其发生可能与女性性激素相关。子宫肌瘤患者有月经周期缩短、经量增多、不规则出血、继发贫血及不孕等症状，是育龄期妇女子宫切除的重要原因之一[1-2]。本研究旨在探讨子宫肌瘤患者内源性雌激素变化水平及其对凝血纤溶功能的影响，为临床分析不同雌激素水平的子宫肌瘤患者是否存在血栓形成的危险性和子宫肌瘤预后判断及个体化治疗提供一定的理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2010年5月至2012年4月在我院妇科住院的子宫肌瘤患者（子宫肌瘤组）142例，年龄27～56岁，平均44岁，所有病例均经B超及病理组织学证实，并排除心脑血管、内分泌代谢、其他生殖系统及血液系统等疾病，且近3个月无使用激素类药物。正常对照组80例，年龄23～51岁，平均41岁，为本院健康女性体检者且无基础疾病及未服任何激素类药物。

1.2 方法

1.2.1 标本采集：经研究对象知情同意后，所有研究对象均采集于月经周期的卵泡期，子宫肌瘤患者在手术治疗前，空腹抽取患者及正常对照者足量静脉血于含0.109 mol/L枸橼酸钠的真空采血管中，颠倒混匀后3 000 r/min离心10 min，得乏血小板血浆（poor platelet’s plasma，PPP），并同时抽取3 mL无抗凝的血清标本，均置于-40 ℃冰箱保存待检。1.2.2 标本检测：采用一期凝固法检测血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、血浆活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血因子VIII活性（activity of factor VIII，FVIII:C）；采用Clauss法测定纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）含量；采用免疫比浊法测定D-二聚体（D-Dimer，D-D）、血管性血友病因子抗原（antigen of von willebrand factor，VWF:Ag）等各项指标；上述项目的检测均在法国STAGO-STA自动血凝仪上进行（配套试剂由法国STAGO公司提供）。用免疫发光法在BECKMAN DXI800免疫分析仪测定血清标本中的雌二醇（estradiol，E2）含量。所有操作步骤均严格按照试剂说明书及标准操作规程进行。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS 13.0统计学软件进行统计学分析。各指标数据进行正态性检验，符合正态分布的数据以±s表示。子宫肌瘤组和正常对照组的比较分析采用两样本均数t检验；用四分位数法（Quartile）将子宫肌瘤组按雌激素水平进行分组，各组数据的比较采用方差分析，并采用Levene进行方差齐性检验，方差齐时采用LSD方法，方差不齐时采用Games-Howell法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各研究对象组的雌激素水平及凝血纤溶功能结果的比较 由表1可见，与正常对照组比较，子宫肌瘤患者的血清E2水平、FVIII:C及VWF:Ag含量差异无统计学意义（P＞0.05）；PT和APTT明显缩短，D-D含量升高，FIB含量降低（均P＜0.05）。

2.2 按雌激素水平分组的子宫肌瘤患者各组的凝血纤溶功能结果比较 用四分位数法将子宫肌瘤患者按雌激素水平进行分组如下：Quartile 1组（Q1组），其E2浓度为44.2～168.5 pmol/L；Quartile 2组（Q2组），其E2浓度为168.6～244.0 pmol/L；Quartile 3组（Q3组），其E2浓度为244.1～328.7 pmol/L；Quartile 4组（Q4组），其E2浓度为328.8～1 465.2 pmol/L。由表2可见，子宫肌瘤患者的Q4组PT及APTT明显短于其他3组，且Q4组D-D也明显升高（均P＜0.05），而其他指标各组变化差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 2组雌激素水平及凝血纤溶功能结果的比较（±s）

表1 2组雌激素水平及凝血纤溶功能结果的比较（±s）

与正常对照组比：aP＜0.05

组别 例数 E2（pmol/L） PT（s） APTT（s） FIB（g/L） D-D（mg/L） FVIII:C（%） VWF:Ag（%）子宫肌瘤组 142 254.5±121.8 12.02±0.68a 34.32±3.68a 2.47±0.67a 0.76±0.34a 119.4±18.5 145.7±21.9正常对照组 80 232.9±120.4 13.06±0.62 36.26±3.35 3.11±0.57 0.20±0.11 110.6±11.5 139.3±18.3

表2 按雌激素水平分组的子宫肌瘤患者各组凝血纤溶功能结果的比较（±s）

表2 按雌激素水平分组的子宫肌瘤患者各组凝血纤溶功能结果的比较（±s）

与Q1组比：aP＜0.05； 与Q2组比：bP＜0.05； 与Q3组比：cP＜0.05

组别 例数 PT（s） APTT（s） FIB（g/L） D-D（mg/L） FVIII:C（%） VWF:Ag（%）Q1组 35 12.58±0.58 34.62±3.69 2.52±1.01 0.56±0.20 113.4±20.5 144.7±31.9 Q2组 36 12.83±0.73 34.84±3.62 2.60±0.45 0.45±0.19 121.9±17.4 146.8±22.1 Q3组 35 12.62±0.61 34.98±3.80 2.49±0.53 0.59±0.21 119.8±18.9 145.2±20.7 Q4组 36 12.05±0.81abc 33.89±2.54abc 2.41±0.58 0.90±0.41abc 123.6±21.5 146.3±18.3

3 讨论

内源性雌激素是一种类固醇激素，在人体内通过与其特异性雌激素受体结合，进而调节一系列基因的表达，发挥其重要的生物学作用。在人体内雌激素有三种，即E2、雌三醇、雌酮，其中E2的作用最强。在子宫肌瘤发病相关因素中，内源性雌激素是子宫肌瘤生长的主要刺激因素。Massart等[3]研究发现，子宫肌瘤组织中雌激素浓度、雌激素受体浓度及雌激素受体mRNA水平明显高于正常子宫平滑肌组织。本组研究结果显示，子宫肌瘤患者的血清E2水平与正常对照组相比差异无统计学意义，提示子宫肌瘤外周血雌激素水平并无明显升高，与相关文献[4]相符。

本研究发现，子宫肌瘤患者的PT和APTT明显缩短，提示子宫肌瘤患者存在相对的凝血功能增强；并且子宫肌瘤患者D-D指标升高，而D-D是反映机体高凝状态及血栓形成的纤溶系统活性改变的重要分子标志物[5-6]，D-D是纤维蛋白单体经活化凝血因子XIII（factor XIII，FXIII）交联后，再经纤溶酶水解所产生的特异性降解产物，是纤溶过程的标记物，D-D的增高一般提示体内继发性纤溶活性增强。因而在研究中D-D的增高表明子宫肌瘤患者体内存在纤溶亢进状态，而且由于子宫肌瘤患者大多存在继发失血，刺激机体凝血因子的部分激活，使其凝血功能活化，表现出测定凝血指标时间缩短，并且FIB浓度降低也与失血后丢失有关。因此，本研究提示子宫肌瘤患者存在高凝及血栓前状态的可能，并且具有相对的凝血功能及继发性纤溶功能增强。

本研究通过用四分位数法将子宫肌瘤患者按雌激素水平分为4组，在子宫肌瘤患者的Q4组，即雌激素水平明显升高的子宫肌瘤组，可见其PT及APTT明显短于其他3组，且Q4组D-D也明显升高，说明Q4组患者凝血功能明显增强，并伴有血栓前状态可能。有报道称雌激素可促进血管舒张，抑制血管收缩及平滑肌细胞增生，降低FIB含量，抗氧化活性等作用[7]。在本研究中Q4组虽存在高雌激素水平，但其FIB浓度并未明显减低，同时FIB是反映机体高凝状态的重要分子标志物，FIB的高水平状态可引起全血黏度增高、血小板激活、凝血因子活性增强、抗凝及纤溶活性下降，促进血栓的形成；并且近来几起大规模的临床试验未能证实雌激素替代治疗对冠心病有防治的效力，相反引起早期心血管事件增加，在雌激素替代治疗和口服避孕药可增加静脉血栓栓塞危险[8-10]。因此雌激素高水平的子宫肌瘤患者还应及时注意其凝血功能及血栓前状态，以便为临床制定个体化治疗提供参考。

综上所述，子宫肌瘤患者存在高凝及血栓前状态可能，并存在相对的凝血与继发性纤溶功能增强，特别是在体内E2水平明显升高时，其个体的凝血与继发性纤溶功能更加强化，因而临床在优化治疗方法时应注意其凝血纤溶状态。

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