四丁基溴化铵催化下4⁃羧基苯磺酰胺的合成工艺研究

方亮霞，袁文峰，支三军，2，韦长梅，2

（1.淮阴师范学院化学化工学院，江苏淮安 223300；2.江苏省低维材料化学重点实验室，江苏淮安 223300）

四丁基溴化铵催化下4⁃羧基苯磺酰胺的合成工艺研究

方亮霞1，袁文峰1，支三军1，2，韦长梅1，2

（1.淮阴师范学院化学化工学院，江苏淮安 223300；2.江苏省低维材料化学重点实验室，江苏淮安 223300）

研究了以水为溶剂，四丁基溴化铵（TBAB）为相转移催化剂，对甲苯磺酰胺为原料，高锰酸钾为氧化剂，合成药物中间体4⁃羧基苯磺酰胺的新工艺.考察了碱的用量、催化剂用量、反应温度、高锰酸钾与对甲基苯磺酰胺的摩尔比、反应时间等因素对反应收率的影响.较适宜条件为在40mL水为溶剂，对甲基苯磺酰胺3.5 g，氢氧化钠用量为1.2 g，TBAB的用量为0.1 g，高锰酸钾与对甲基苯磺酰胺的摩尔比为2.0，反应温度70℃，反应时间2.5 h，4⁃羧基苯磺酰胺的产率可达93.6%.该方法具有反应条件温和、反应时间较短、操作简单和收率高等特点.

4⁃羧基苯磺酰胺；四丁基溴化铵；相转移催化；合成

0 引言

丙磺舒，又名：羧苯磺胺，临床上用于治疗与高尿酸血症有关的痛风性关节炎，亦用作抗生素治疗的辅助用药，与青霉素等抗生素同用时，可抑制这些抗生素的排出，提高并能维持血药浓度［1］.而4⁃羧基苯磺酰胺是合成这类药物的重要中间体.

文献报道的4⁃羧基苯磺酰胺的合成，主要由4⁃甲基苯磺酰胺为原料，经重铬酸钾、高锰酸钾等氧化剂在一定条件下氧化得到.谢建英［2］等在微波辐射下，进行了以H2O2为氧化剂氧化对甲基苯磺酰胺合成对羧基苯磺酰胺的研究，4⁃羧基苯磺酰胺的收率可达67.5%以上.张文瑞［3］等利用糖精生产过程中的主要副产物4⁃甲苯磺酰氯，合成对甲苯磺酰胺，再用高锰酸钾氧化合成4⁃羧基苯磺酰胺，4⁃羧基苯磺酰胺的收率为72%.李玉美［4］等通过调整对甲苯磺酰胺与高锰酸钾的量，改进合成工艺，在减少高锰酸钾的用量的同时，4⁃羧基苯磺酰胺的收率为73.7%.Kruse、Brusotti、Iwaoka等人［5⁃7］也对4⁃羧基苯磺酰胺的合成进行了研究.这些研究都是主要以水为溶剂、无催化剂存在下用氧化剂氧化得到4⁃羧基苯磺酰胺的反应，在反应温度较低时，收率低，要提高收率就升高反应温度，不利于节能环保要求.

由于相转移催化的有机化学反应具有反应条件温和，反应产率高，选择性高，操作简单等特点，其已成为一种普遍应用的合成方法［8⁃9］.所以，本文改进合成工艺，采用相转移催化技术，研究了以TBAB为相转移催化剂，高锰酸钾为氧化剂，将对甲苯磺酰胺氧化成4⁃羧基磺酰胺的反应.考察了氢氧化钠用量、催化剂用量、高锰酸钾与对甲基苯磺酰胺的摩尔比、反应温度、反应时间等因素对反应的影响，并取得较好的效果.

1 实验部分

1.1 实验药品及仪器

对甲基苯磺酰胺，高锰酸钾，盐酸，冰醋酸，氢氧化钠，碳酸氢钠，氨水等均为化学纯；四丁基溴化铵为分析纯.

Avance 400MHz核磁共振波谱仪（CDCl3为溶剂，TMS内标，瑞士布鲁克公司）；XT24双目体式显微熔点测定仪（温度计未校正）.

1.2 实验步骤

将对甲基苯磺酰胺（3.5 g，0.02mol）、相转移催化剂加入到含一定量氢氧化钠的40mL水溶液中，加热搅拌到40℃左右使其完全溶解.分次加入高锰酸钾，控制温度，搅拌一段时间后，静置.反应完毕，将上述溶液过滤除去二氧化锰并用水洗涤.滤液用稀盐酸中和至pH值为3.5，静置，过滤结晶得4⁃羧基磺酰胺粗品.用碳酸氢钠水溶液溶解粗品至pH值为中性，过滤，滤液用稀盐酸调节pH值为3.5，静置，过滤.水洗结晶至pH值为4～5，干燥得4⁃羧基苯磺酰胺精品.滤液用氨水调节至pH值为5.0，收集固体对甲基苯磺酰胺套用前一步反应.

2 结果与讨论

2.1 对4⁃羧基苯磺酰胺的鉴定

熔点：286～288℃（文献值［1］：290～292℃）.4⁃羧基苯磺酰的1H NMR分析结果见表1.

表1 对氨基苯乙腈的1H NMR的分析结果

2.2 氢氧化钠用量的影响

在40mL水中，反应温度为60℃、对甲基苯磺酰胺3.5 g（0.02mol）、相转移催化剂TBAB用量为0.05 g、反应时间4.0 h、高锰酸钾6.4 g（0.04mol）条件下，考察氢氧化钠用量对反应的影响，分别取氢氧化钠为0.8 g、1.2 g和1.6 g进行考察.氢氧化钠用量对收率的影响见表2.从表2可以看出，氢氧化钠的用量对反应有很大的影响，当用量为1.2 g时，收率最高，达到84.7%.增加氢氧化钠的用量至1.6 g，收率增加不大.综合考虑，氢氧化钠的用量为1.2 g较为适宜.

2.3 催化剂用量的影响

在40mL水中，反应温度为60℃、对甲基苯磺酰胺3.5 g（0.02mol）、氢氧化钠1.2 g（0.03mol）、反应时间4 h、高锰酸钾6.4 g（0.04mol）条件下，考察催化剂TBAB用量对反应的影响，分别取TBAB为0.05 g、0.1 g、0.2 g和0.3 g进行考察.催化剂TBAB用量对收率的影响见表3.

表2 氢氧化钠用量与产物收率的关系

表3 催化剂用量与产物收率的关系

表4 反应温度与产物收率的关系

从表3可以看出，TBAB的加入明显提高反应收率，当催化剂用量为0.1 g时，收率最高，达到87.6%.催化剂用量增加，收率反而会略有减少.综合考虑，催化剂的用量为0.1 g较为适宜.

2.4 反应温度的影响

在40mL水中，氢氧化钠1.2 g（0.03mol），对甲基苯磺酰胺3.5 g（0.02mol）、相转移催化剂TBAB0.1 g、反应时间4 h、高锰酸钾6.4 g（0.04mol）条件下，考察反应温度对反应收率的影响，分别取反应温度为50℃、60℃、70℃、80℃和90℃进行考察.反应温度对收率的影响见表4.从表4可以看出，温度的变化对反应收率的影响也较为明显，当温度达到50℃时，反应收率约为73.5%，升高至70℃，反应收率达到92.4%，再升高温度对收率影响不大.综合考虑，控制反应温度在70℃较为适宜.

2.5 高锰酸钾与对甲基苯磺酰胺的摩尔比的影响

在40mL水中，反应温度为70℃、对甲基苯磺酰胺3.5 g（0.02mol）、相转移催化剂0.1 g、反应时间4 h、氢氧化钠1.2 g（0.03mol）条件下，考察高锰酸钾与对甲基苯磺酰胺的摩尔比对反应的影响.分别取高锰酸钾与对甲基苯磺酰胺的摩尔比为1.5 g、2.0 g和2.5 g进行考察.高锰酸钾与对甲基苯磺酰胺的摩尔比对收率的影响见表5.从表5可以看出，反应物摩尔比的变化对反应收率的影响不十分明显，当反应物摩尔比为2.0时，收率约为92.4%，当反应物摩尔比下降为1.5时，收率降为87.3%.综合考虑，控制反应物摩尔比为2.0较为适宜.

2.6 反应时间的影响

在40mL水中，反应温度为70℃、氢氧化钠1.2 g（0.03mol），对甲基苯磺酰胺3.5 g（0.02mol）、相转移催化剂TBAB为0.1 g、高锰酸钾6.4 g（0.04mol）条件下，考察反应时间对反应的影响，分别取反应时间为2.0 h、2.5 h、3.0 h和3.5 h进行考察.反应时间对收率的影响见表6.

表5 反应物摩尔比与产物收率的关系

表6 反应时间与产物收率的关系

从表6可以看出，反应时间的变化对反应收率的影响并不明显，当反应时间2.5 h时，收率为93.6%，延长反应时间至3.5 h时，收率为92.4%.综合考虑，控制反应进行2.5 h较为适宜.

3 结论

通过一系列的实验发现，采用TBAB催化高锰酸钾氧化对甲基苯磺酰胺合成4⁃羧基苯磺酰胺的适宜工艺条件为：在40mL水中，氢氧化钠用量为1.2 g，对甲基苯磺酰胺3.5 g，TBAB的用量为0.1 g，高锰酸钾与对甲基苯磺酰胺的摩尔比为2.0，反应温度70℃，反应时间2.5 h，4⁃羧基磺酰胺的收率可达93.6%.利用改进后的工艺制合成4⁃羧基苯磺酰胺，反应条件温和，反应时间短，收率高，生产成本低，操作简单，有利于节约能源，具有较好的工业化前景.

［1］ 王占庆，许景峰.丙磺舒联合用药的研究进展［J］.中国药学杂志，2005，40（21）：1607-09.

［2］ 谢建英，黄甫.微波辐射下过氧化氢氧化法合成对羧基苯磺酰胺［J］.石油化工，2011（9）：997-99.

［3］ 张文瑞，李学忠，马跃，等.对羧基苯磺酰胺的合成［J］.沈阳化工，1993（3）：12-13.

［4］ 李玉美，张存兰.对羧基苯磺酰胺的合成工艺改进［J］.辽宁化工，2007（12）：800-806.

［5］ Emiko I，Tomoko M，Tadashi S，Ken Hosoya，et al.Improvement ofmonolithic solid material by utilization of spacer for identification of the target using affinity resins［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters，2009，19（5）：1469-72.

［6］ Kruse C H，Holden K G，Offen P H，et al.Synthesis and evaluation ofmultisubstrate inhibitors of an oncogene⁃encoded tyrosinespecific protein kinase［J］.Journal of Medicinal Chemistry，1988，31（9）：1768-72.

［7］ BrusottiG，Habermann J，Azzolina O，etal.Preparation of arene carboxylic acids via a polymer⁃supported Krohnke reac⁃tion［J］.Letters in Organic Chemistry，2006，3（12）：943-47.

［8］ 张思规.精细有机化工产品技术手册［M］.上册.北京：科学出版社.1998：336.

［9］ 韩恩山，栾蕊，高长虹.有机合成中相转移催化剂的研究进展［J］.河北工业大学学报，2001，30（2）：89-95.

Improved Synthesis of 4⁃Carboxybenzenesulfonam ide w ith TBAB as Phase Transfer Catalyst

FANG Liang⁃xia1，YUANWen⁃feng1，ZHISan⁃jun1，2，WEICheng⁃mei1，2
（1.School of Chemistry and Chemical Engineering，Huaiyin Normal University，Huaian Jiangsu 223300，China）（2.Jiangsu Key Laboratory for the Chemistry of Low⁃Dimensional Materials，Huaian Jiangsu 223300，China）

The synthesis 4⁃carboxybenzenesulfonamide was investigated with TBAB as catalyst，4⁃methyl⁃benzenesulfonamide as raw material，potassium permanganate as the oxidant and H2O as solvent.The influen⁃cing factorswere inspected through a series of experiments.When themixture of4⁃tolylsulfonamide 3.5 g，so⁃dium hydroxide 1.2 g，TBAB 0.1 g and potassium permanganate 6.5 g was stirred in 40mL water at70℃for 2.5 h，4⁃carboxybenzenesulfonamide was obtained in the yield of93.6%.The improved method will be good industrial application prospect because of the mild reaction condition，short reaction time，excellent yield，simple operation and reduced cost.

4⁃carboxybenzenesulfonamide；tetrabutylammonium bromide；phase transfer catalysis；synthesis

O621.3；O622.5

A

1671⁃6876（2014）03⁃0223⁃03

［责任编辑：蒋海龙］

2014⁃06⁃15

江苏省低维材料重点实验室开放项目（JSKC12111）；江苏省高校大学生实践创新训练计划项目（2012JSSPITP2527）

支三军（1975⁃），男，江苏建湖人，副教授，博士，主要从事精细有机合成研究.E⁃mail：jchyzhi2003＠126.com