耐药结核病的药物选择

胡越凯，卢洪洲

耐药结核病的药物选择

胡越凯，卢洪洲

耐药结核病是结核病控制的难题，对其治疗依赖于现有药物的种类合理选择和剂量精心调整，部分患者需要外科辅助治疗，在未来免疫治疗可能起到重要作用。本文对耐药结核病的药物选择进行阐述。

结核；药物耐受性；抗结核药；治疗学

结核病是人类历史上的古老瘟疫之一，1944年链霉素和1946年对氨基水杨酸的相继问世，使得结核病有了真正的药物治疗，也从那时开始出现了耐药结核病。1950年第一次链霉素或对氨基水杨酸单药以及联合应用的临床试验，奠定了结核病治疗的一个原则——联合用药，但同时2种药物的长期联合使用，也产生了第1例耐多药结核病病例。随着1952年异烟肼、1960年乙胺丁醇以及之后利福平和吡嗪酰胺等多种抗结核病药物成功应用于治疗方案中，结核病疫情得到有效控制。然而，在各种因素的影响下，结核病非但没有被消灭，反而卷土重来，从20世纪80年代以来，不断出现各类耐多种药物、耐多种药物组合和广泛耐药的菌株。耐药结核病的治疗不仅是临床工作中极为重要的难点，也是结核病控制工作中亟待解决的难题。本文对耐药结核病治疗药物的选择进行阐述。

1 耐药结核病的定义

耐药结核病中有几个定义须要了解。①单一耐药结核病：是指结核病患者排出的结核分枝杆菌对1种抗结核病药物耐药。②多耐药结核病：是指结核病患者排出的结核分枝杆菌对至少2种抗结核病药物耐药，但不包括对异烟肼和利福平同时耐药。③耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）：是指结核病患者排出的结核分枝杆菌至少对异烟肼和利福平耐药，发现于20世纪70年代。④广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB）曾有多种不同的定义，因氟喹诺酮类药物和二线抗结核病药物的药物敏感性（药敏）试验可靠性和可重复性高，2006年9月WHO将对氟喹诺酮类药物和至少3种二线注射类抗结核病药物（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的1种耐药的MDR-TB定义为XDR-TB[1]。印度2012年提出的所谓全耐药结核病并未获得WHO认可，仍被认为是XDR-TB[2]。⑤pre-XDR-TB：是指对氟喹诺酮类药物耐药的MDR-TB，该类患者的结局并不优于XDR-TB患者[3]。

2 抗耐药结核病药物治疗

2.1 抗耐药结核病药物

2.1.1 常规抗耐药结核病药物WHO根据疗效、药物类型和经验对MDR-TB的治疗药物进行了分组（表1）[4]，与通常的抗结核病药物分组稍有差异。

一线口服药物疗效佳且耐受良好[4]。一项MDRTB年轻患者的随机对照试验显示，与不给予异烟肼的患者相比，给予大剂量异烟肼（16～18mg/kg）的患者痰转阴更快（约2.38倍），在6个月时痰转阴的患者更多（2.37倍）[5]。就药物动力学而言，最小抑菌浓度≤1mg/L时，大剂量异烟肼是有效的[6]；最小抑菌浓度≤5mg/L时，也可能是有益的[7]。利福霉素类药物主要包括利福平、利福布汀和利福喷汀。研究发现，RNA多聚酶D亚单位编码基因（rpoB）中的81 bp区域突变将导致结核分枝杆菌对以上3种利福霉素类药物同时耐药，对MDR-TB或XDR-TB患者不推荐使用利福平或其他利福霉素类药物。吡嗪酰胺可提高对吡嗪酰胺敏感的MDR-TB的疗效[8]。

表1 MDR-TB的治疗药物分组Table 1 Groups of drugs to treat MDR-TB

在氟喹诺酮类药物中，新一代的药物更值得推荐，如莫西沙星、左氧氟沙星和加替沙星[4]。环丙沙星因活性弱不再被建议使用。一项Meta分析研究提示，在XDR-TB患者中，新氟喹诺酮类药物显著提高了治愈率，缩短了疗程[9]。当莫西沙星最小抑菌浓度≤1mg/L时，其400mg/d的剂量是有效的[10]。

在SLID中，卷曲霉素和卡那霉素是二线治疗初治MDR-TB的药物[11]。由于高耐药性和毒性，链霉素不再被推荐。同氟喹诺酮类药物一样，在治疗MDR-TB或XDR-TB的方案中只须且应当选用SLID中的一种。

抑菌的二线口服药物包括硫代酰胺（乙硫异烟胺和丙硫异烟胺）、对氨基水杨酸、环丝氨酸及其衍生物特立齐酮。从菌株耐药分子机制来看，表型高耐异烟肼的菌株体外依旧可对硫代酰胺敏感[12]。硫代酰胺联合对氨基水杨酸或大剂量异烟肼可能增加肝毒性[13-14]。临床试验结果表明，必要时使用1种以上本组药物是合理的（因其作用的基因靶点各异）。

疗效不确切的药物对难治性MDR-TB或XDRTB的治疗或许是不可替代的[4，15]。大量体外及临床试验数据均提示，利奈唑胺治疗难治性MDR-TB或XDR-TB有很好的疗效[16-18]。低剂量（300mg/d）的利奈唑胺可能降低神经毒性，但是该药的最佳剂量仍然有待探索[19]。在联合β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸后，美罗培南在体外能显示出抗结核分枝杆菌活性[20]。硫利达嗪可通过不同机制来提高XDR-TB的治愈率。它可影响溶酶体K+和Ca2+的转运，造成更强的酸环境，活化水解酶，提高细胞内结核分枝杆菌的杀伤力，也可抑制基因表达和排出泵的活性[21-22]。氯法齐明虽然在二线药物初治患者中有显著疗效，但在曾被氟喹诺酮类药物和SLID经治患者中疗效就不尽如人意，因此其治疗难治性MDR-TB和XDRTB的意义仍待进一步探索。

2.1.2 抗耐药结核病新药2012年年底美国食品药品监督管理局按治疗“严重或危及生命的疾病”的规定加速审批sirturo并批准上市。该药是1971年以来第1个获准上市的新机制抗结核病药，属于双芳基喹啉类，可抑制分枝杆菌三磷酸腺苷合酶[23]。Sirturo也是首个获准用于治疗多耐药结核病的药物，其应与其他抗结核病药物联用。在小鼠实验中，sirturo与吡嗪酰胺有协同作用，每周2次用药，可以缩短治疗时间。成人推荐剂量为400mg/d，1次/d，共2周；接着每次200mg，每周3次，共22周。

曾被认为有潜力的另外2种新药是PA-824和delamanid。这二者均是一种硝基二氢咪唑并嗯唑衍生物，并有交叉耐药性[24]。该类药物可通过抑制甲氧基及酮基分枝菌酸（结核分枝杆菌细胞壁的一个重要组成部分）合成而发挥疗效。但是2013年7月欧洲药品管理局人用医药产品委员会未批准delamanid的上市许可，理由是在临床研究中未能充分证实患者因该药而受益。

2.2 给药频率及疗程在MDR-TB治疗中推荐每天给药[25]。对于有眩晕或肾损伤风险的患者，特别是年龄＞60岁或轻度肾功能不全者，SLID可以在最初2～3个月每周5次给药，之后可改为每周3次。如果肾功能显著异常（肌酐清除率＜30ml/ min），SLID、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、环丝氨酸和左氧氟沙星更应减为每周3次，剂量不变[4，26-27]。大剂量异烟肼每周3次给药安全性更有保障，虽然在MDR-TB年轻患者中大剂量给药与肝毒性无关[5]。

基于低质量的证据，WHO对于新诊断的MDRTB推荐有条件的话治疗强化期至少8个月，总疗程至少20个月[15]。

2.3 耐药结核病合并HIV感染的治疗在证实MDR-TB/XDR-TB的HIV感染者中，应在确认结核病耐药并用二线抗结核病药物治疗的2～4周进行抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy,ART）[28]。通常情况下，即便出现免疫重建炎性综合征，ART和抗结核病治疗也应继续。对于HIV感染者，应注意ART和抗结核病药物中部分药物的相互作用。

2.4 化疗药物选择的部分原则①根据患者的用药史、当地耐药结核菌株的流行情况以及可供选用的药物来设计药物方案。②化疗方案中应该至少含有4种确定有效或几乎确定有效的核心药物（表1前4组中的敏感药物或从未使用过的药物）。③在药敏试验结果出来之前应给予相应的经验性治疗，待药敏试验结果出来后再调整用药。表1前3组药物的药敏结果比较准确，其他则欠缺准确性，因此，这些药物的药敏试验结果不能完全预测该药临床治疗是否有效，在实际选择药物时可不完全依赖其实验室结果。④按照表1中5组抗结核病药物的顺序选药。⑤选用抑菌的二线口服药物时应首选乙硫异烟胺/丙硫异烟胺，其成本较低且疗效确切。如果不考虑成本，应首选对氨基水杨酸，其肠衣制剂耐受性较好。如果须选用2种药物，通常选择环丝氨酸加用乙硫异烟胺/丙硫异烟胺或对氨基水杨酸。⑥同一类药物不能联合使用，例如注射类抗结核病药物、氟喹诺酮类药物等。⑦单向耐药时务必遵循阶梯用药原则，逐级使用。⑧对于具有非完全性双向交叉耐药的抗结核病药物（如利福类中的利福平、利福喷汀和利福布丁），当出现对利福平耐药时可从利福喷汀和利福布丁中选用，但对后者耐药时则不能再使用前者。⑨对于具有完全性双向交叉耐药的抗结核病药物（如氨基糖苷类中的卡那霉素和阿米卡星、硫胺类中的乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮），当出现对其中任一药物耐药时，不能再选用同组中的另一药物[4]。

3 手术治疗

如果在耐药结核病治疗中满足3个基本条件，即单独药物治疗无效或复发可能性大，病灶局限且心肺功能满足手术条件，药物治疗足以帮助手术后的康复，那么可以考虑肺切除术。手术后预后不佳可能与体质量指数＜18.5 kg/m2、氟喹诺酮类耐药和未切除空洞有关[29]。一项大规模队列研究显示，MDR-TB最好的结局与使用氟喹诺酮类药物和手术切除有关[30-31]。在经过选择的XDR-TB患者中，肺切除术能帮助他们获得持续痰培养阴性[32]。

4 免疫治疗

虽然辅以细胞因子治疗[33]和结核疫苗治疗[34]的初步数据令人鼓舞，但是参与者较少和对照组的缺乏使得它们在难治性MDR-TB/XDR-TB治疗中的意义仍有争议[35]。尽管维生素D理论上应该有所帮助[36]，但在临床试验中并未获得证实[37]，希望通过不断的探索，能够为将来的治疗提供依据。

5 结语

近年来，结核病耐药形势始终严峻[38-39]，而难治性MDR-TB和XDR-TB更是有很高的病死率，但是如果治疗方案选择合理，这类难治性结核病在很大程度上是可以治愈的。避免结核分枝杆菌耐药性的产生，关键是提高患者的依从性，因此，应完善结核病的治疗策略，强调以医院为中心的治疗，摈除属地化报销的规定，并对患者提供二线药物免费治疗。抗耐药结核病药物的选择应综合考虑各种因素。新的药物联合治疗方案仍在探索中，并值得期待。手术治疗对于部分患者有着重要意义。免疫治疗或许在未来的耐药结核病治疗中占有重要地位。

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（2014-02-27收稿 2014-03-31修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 王 姝）

Drug selection of drug-resistant tuberculosis

HU Yue-kai,LU Hong-zhou*
Department of Infectious Diseases,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai200040,China
*Corresponding author,E-mail:luhongzhou@fudan.edu.cn

Drug-resistant tuberculosis remains a difficult problem that threatens progressmade in tuberculosis control.Management strategies for drug-resistant tuberculosis rely on harnessing existing drugs in the best combinations and dosing schedules, together with adjunctive surgery in carefully selected cases.Immunotherapymay also play an important role in the future.This article focuses on drug selection of drug-resistant tuberculosis.

tuberculosis;drug tolerance;antitubercular agents;therapeutics

R52

A

1007-8134(2014)03-0139-04

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10001-003）

200040上海，复旦大学附属华山医院感染科（胡越凯、卢洪洲）；201508，上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心感染科（卢洪洲）

卢洪洲，E-mail:luhongzhou@fudan.edu.cn